Trabalho realizado no âmbito da disciplina de Toxicologia e Análises Toxicológicas I no ano lectivo 2003/04. Este trabalho tem a responsabilidade pedagógica e científica do Prof. Doutor Fernando Remião do Laboratório de Toxicologia da Faculdade de Farmácia da Universidade do Porto.

Estudos realizados em animais permitiram constatar que as nitrosaminas são carcinogénicas. Assim sendo, é pertinente colocar a seguinte questão: será que as nitrosaminas são potenciais carcinogénicos para o homem?

As nitrosaminas são ubíquas no ambiente onde o homem está inserido. Têm sido detectadas na comida, nomeadamente em produtos cárneos, na água para beber, em cosméticos, produtos farmacêuticos, no ar de indústrias, sobretudo das de borracha, e no tabaco. Para além da exposição exógena, o homem pode contactar com as nitrosaminas após a sua formação endógena, que pode ser uma fonte de exposição mais importante do que a primeira. Evidências que ligam directamente a exposição às nitrosaminas e o cancro no homem têm sido difíceis de estabelecer, porque as concentrações encontradas no ambiente são baixas e as nitrosaminas podem estar incluídas em matrizes complexas, difíceis de analisar.

Os indivíduos que consomem regularmente os alimentos mais contamináveis por nitrosaminas, ou que contêm os seus precursores em alta quantidade, estão mais susceptíveis ao risco de cancro gástrico, esofágico, nasofaríngico ou cerebral, por nitrosaminas, teoricamente. São considerados alimentos de risco os que contêm alto teor proteico e sofrem secagem a altas temperaturas ( ingredientes da cerveja, leite magro seco, bacon cozinhado e carnes secas ), e os que são adicionados de conservantes como os nitritos ( carne ou peixe curados, fumados ou adicionados de pickles ). Na verdade, evidências epidemiológicas da acção oncogénica  das nitrosaminas da alimentação no homem permanecem sem conclusões. É preciso reconhecer, no entanto, que a análise desta fonte de exposição é particularmente complexa, na medida em que: 1) muitas nitrosaminas têm sido descobertas na comida, mas apenas a dimetilnitrosamina está bem estudada; 2) as concentrações das nitrosaminas podem variar bastante para o mesmo produto alimentar ou para a água de beber, provenientes de diferentes locais; 3) é por vezes difícil conseguir que os indivíduos que participam  em estudos epidemiológicos se recordem com exactidão da dieta seguida até então. Apesar desta falta de certezas, os estudos que estão a ser feitos actualmente estão bem direccionados no sentido de demonstrar que a ingestão de certos alimentos aumenta o risco de cancro por nitrosaminas. São de referir dois estudos feitos neste âmbito:

·        Doze voluntários fizeram uma alimentação contendo alface ou espinafre – vegetais com alto teor em nitratos – durante dois períodos de quatro dias consecutivos, em combinação com peixe contendo um alto teor em aminas como precursores nitrosáveis. A monitorização do estudo foi feita com base na recolha de amostras de urina das 24 horas após consumo das referidas refeições, nas quais se determinou o conteúdo em nitratos, nitritos e nitrosaminas voláteis. Verificou-se um aumento da excreção destes três compostos. Significativas correlações foram observadas entre a ingestão de nitratos na comida e a excreção de nitratos na urina ( p= 0,01 ; r²=0,07 ) e entre a excreção urinária de nitratos e da dimetilnitrosamina ( p= 0,002 ; r²=0,11 ). Este estudo permitiu constatar que o consumo de uma dieta rica em nitratos e aminas aumenta o risco da formação de nitrosaminas, logo o risco de cancro por nitrosaminas.

·        Com base na evidência de que a ingestão de carne vermelha e de carne processada a altas temperaturas é um provável factor de risco para o cancro colorectal, provocado por diversos carcinogénios provenientes, quer directa, quer indirectamente, destes alimentos, um estudo foi realizado em indivíduos consumidores frequentes deste tipo de dieta, com o objectivo de avaliar a frequência de cancro colorectal nos mesmos. Registou-se um aumento do risco de cancro rectal nos indivíduos consumidores frequentes dos dois tipos de carne estudados; não se verificou aumento do risco de cancro do cólon. A determinação da concentração fecal de nitrosaminas, nestes indivíduos, revelou um aumento destas.

Os agricultores, pelo facto de lidarem com pesticidas, herbicidas e outros produtos químicos agrícolas, contamináveis por certas nitrosaminas, são um outro grupo particular de risco.

Os trabalhadores das indústrias da borracha, sobretudo, estão expostos, diariamente, a elevadas concentrações de nitrosaminas. Estudos epidemiológicos com homens e mulheres, trabalhadores em várias fábricas da indústria da borracha, na Alemanha, foram realizados com o objectivo de verificar se existiria alguma correlação entre a exposição, prolongada, a altas concentrações de nitrosaminas, a que os trabalhadores estavam sujeitos, e a mortalidade devida a cancro observada nos trabalhadores analisados (das amostras faziam parte trabalhadores não fumadores e não consumidores de álcool – o tabaco e o álcool são causas de cancro). Relativamente aos trabalhadores do sexo masculino, verificou-se uma associação entre a exposição às nitrosaminas e o aumento do risco de cancro do esófago, da cavidade oral e da faringe. No caso das mulheres, o tipo de cancro estudado foi a cirrose hepática crónica e registou-se uma associação entre a exposição às nitrosaminas e o risco aumentado de cirrose hepática.

Os indivíduos consumidores de produtos feitos de borracha têm risco aumentado de acumular nitrosaminas no organismo, logo de sofrerem os efeitos carcinogénicos das nitrosaminas; dentro deste grupo de risco é de destacar os bebés, na medida em que a chupeta e a tetina dos biberons são geralmente feitos de borracha.

Ainda relativamente às mulheres trabalhadoras em fábricas da indústria da borracha, pode salientar-se o facto de que as que têm filhos bebés, em fase de amamentação, poderem afectar indirectamente o bebé através do leite materno contaminado com nitrosaminas. Pelos dois motivos apontados, as crianças são um grupo de risco bastante importante.

Os fumadores e os indivíduos que cheiram rapé são considerados domínios particulares de risco. Neste caso, todo o processo que conduz ao exercício da actividade carcinogénica pelas nitrosaminas específicas do tabaco é conhecido no homem e estes dados, conjuntamente com a evidência epidemiológica de que os produtos contidos no tabaco são cancerígenos para o homem, apontam directamente para o papel relevante das nitrosaminas específicas do tabaco na etiologia do cancro humano ( cancro pulmonar e pancreático, induzidos pela NNK, e cancro esofágico, induzido pela NNN ). Estudos efectuados em humanos demonstraram que os indivíduos fumadores correm  risco de desenvolver cancro pancreático, por exemplo, duas a três vezes maior do que os não fumadores. O risco tende a aumentar de acordo com a frequência ou a duração dessa prática.

Pensa-se que a formação endógena de nitrosaminas é proporcional à concentração da amina, que está em excesso, e ao quadrado da concentração de nitrito. É igualmente sugerido que cerca de 25% do nitrato ingerido é redireccionado para a saliva e que 20% do nitrato da saliva é reduzido a nitrito, o que leva à conversão de 5% do nitrato exógeno em nitrito endógeno. Assim, de acordo com esta suposição, o risco de cancro por nitrosaminas não advirá, seguramente, da exposição aos nitritos formados endogenamente, mas da exposição aos nitritos exógenos, mais precisamente os da alimentação rica em vegetais. No entanto, para o cancro gástrico, que está mais provavelmente relacionado com a exposição aos nitritos, evidências empíricas associam a ingestão de nitritos exógenos a risco aumentado de cancro gástrico, ao passo que a ingestão de nitratos, provenientes principalmente dos vegetais, está associada a risco diminuído. Grandes quantidades de nitratos e proteínas são necessárias para aumentar a formação endógena de nitrosaminas, sugerindo que a ingestão de nitratos dos vegetais não é particularmente importante para os efeitos do risco devido aos nitritos. Provavelmente o que acontece é o seguinte: enquanto a absorção gastrointestinal dos nitratos, a recirculação para a saliva e a conversão a nitritos estão a decorrer, as proteínas do conteúdo gástrico deixam o estomâgo e não estão mais disponíveis para a nitrosação, não se formando, consequentemente, as nitrosaminas. Desta forma, a determinação da ingestão de nitritos (e, possivelmente de nitrosaminas exógenas) é, provavelmente, o método mais relevante para avaliar a exposição alimentar às nitrosaminas.

Para que as nitrosaminas se formem endogenamente, não é obrigatória a proveniência exógena de ambos os precursores. Os processos inflamatórios são uma situação exemplificativa: os nitritos não necessitam de provir do lúmen do órgão inflamado, podendo ser gerados na mucosa como consequência da inflamação. O precursor aminado pode ser exógeno e tratar-se de um medicamento com grupo amina nitrosável. É o caso da cimetidina, um fármaco indicado para tratar a úlcera péptica, cujo mecanismo de acção é bloquear a secreção de ácido pelo estômago; portanto, a cimetidina pode ser nitrosada em pH alcalino. Ora, isto contradiz aquilo que foi referido inicialmente acerca da reacção de nitrosação – a sua ocorrência é favorecida pelo pH ácido, nomeadamente o gástrico. No caso específico da cimetidina, esta sofre nitrosação, quando há, na mucosa gástrica inflamada, proliferação de bactérias produtoras de enzimas capazes de catalizar a reacção de nitrosação; ora, a proliferação destas bactérias só é possível se o pH da mucosa ulcerada se tornar alcalino, que é o que acontece quando se toma cimetidina. Coloca-se, então, o problema de acréscimo de cancro gástrico em doentes tratados com cimetidina. Sabe-se, no entanto, que este risco só assumiria importância em tratamentos muito prolongados e que, na verdade, não há qualquer confirmação desse problema.

O risco de contracção de cancro induzido pelas nitrosaminas é variável de indivíduo para indivíduo, existindo indivíduos mais susceptíveis do que outros. Essa variabilidade deve-se a diferenças a nível metabólico, quer na activação metabólica que é responsável pela carcinogenicidade, quer na destoxificação, das nitrosaminas. Factores fisiológicos ou patofisiológicos, e genéticos estão na base dessa variabilidade interindividual. Sabe-se que a CYP2E1, a enzima que cataliza a bioactivação das nitrosaminas à forma carcinogénica, é codificada por um gene polimórfico. Dois tipos de polimorfismos foram identificados prevalentemente  na população japonesa, numa percentagem de cerca de 24%; uma das variantes é responsável por uma redução da actividade ou da inducibilidade da CYP2E1, com a consequente redução do risco de cancro do pulmão e esófago; o outro polimorfismo confere um aumento da actividade metabólica da enzima, na presença do álcool ou em caso de obesidade. Uma forma de detectar a variabilidade consiste em análises genotípicas e fenotípicas, feitas a cada indivíduo. A variabilidade interindividual dificulta a extrapolação para o homem dos riscos observados nos animais.

De acordo com tudo aquilo que foi referido, a resposta à pergunta colocada inicialmente é afirmativa, ou seja, as nitrosaminas são, efectivamente, potenciais carcinogénicos para o homem. No entanto, é impossível determinar a dose de nitrosaminas abaixo da qual não oferecem risco de carcinogenicidade, ou seja, o parâmetro de avaliação de risco designado NOEL. Relativamente ao parâmetro ADI – dose diária aceitável – apenas se conhece o seu valor para os nitratos, que é baseado na prevenção da metahemoglobinémia provocada por nitritos derivados dos nitratos, e não na possível formação de nitrosaminas carcinogénicas. Com base nos resultados controversos de estudos sobre a relação entre a exposição aos nitratos e a incidência de cancro gástrico, a Organização Mundial de Saúde precisa de mais informação acerca da formação de compostos N-nitrosados e considera a possível redução do ADI para os nitratos.