FORMAÇÃO ENDÓGENA
Trabalho realizado no âmbito da disciplina de Toxicologia e Análises Toxicológicas I no ano lectivo 2003/04. Este trabalho tem a responsabilidade pedagógica e científica do Prof. Doutor Fernando Remião do Laboratório de Toxicologia da Faculdade de Farmácia da Universidade do Porto.

 

A formação endógena de nitrosaminas ocorre em grande extensão quando os percursores da reacção são ingeridos. As nitrosaminas formam-se principalmente no estômago através de uma reacção química entre aminas e nitritos, que podem formar-se a partir dos nitratos.

O nitrito ingerido é absorvido no intestino delgado, circula através do sangue e é excretado através da urina (65 a 70%) ou das fezes (3 a 10%). Cerca de 25% do nitrato exógeno é captado activamente pelos ductos salivares através da circulação. Na cavidade oral, mais de 20% do nitrato captado é convertido em nitrito por bactérias redutoras, logo 5% do nitrato exógeno é convertido em nitrito.

No pH ácido do estômago, forma-se o ácido nitroso (HNO2) por protonação do nitrito, que dimeriza com perda de água, levando à formação de trióxido de dinitrogéneo (N2O3), que é a espécie nitrosante. O  N2O3 vai reagir com aminas não protonadas formando uma molécula de nitrosamina, com libertação de HNO2. As aminas secundárias são os percursores mais facilmente nitrosaveis levando à formação de N-nitrosodialquilaminas, mas uma grande quantidade de compostos provenientes da dieta podem ser nitrosados, desde os elementos essenciais como as proteínas, a compostos vestigiais, como os derivados da ureia.

Quando o pH é próximo da neutralidade, a nitrosação química não ocorre, mas a este pH a formação de nitrosaminas pode ser catalisada por bactérias. Por este motivo, o uso de compostos que inibem a secreção ácida do estômago, aumentando o pH, favorecem a actividade bacteriana e consequentemente a formação de nitrosaminas. A pH elevado não se forma o ácido nitroso, que é um intermediário essencial para a reacção de nitrosação química ocorrer naturalmente. As nitrosaminas podem-se também formar em outros locais do tracto gastrointestinal para além do estômago, como no intestino, mediado por bactérias intestinais como a Escherichia coli A10, que possui a enzima nitrato redutase, responsável pela nitrosação. Bactérias desnitrificantes como a Neisseria mucosea, Pseudomonas aeruginosa, possuem a enzima citocromo cd1 – nitrito redutase que é responsável pela catálise enzimática da nitrosação através da produção de monóxido de azoto.

A formação endógena de nitrosaminas pode também ocorrer através da reacção de aminas com produtos do monóxido de azoto (NO) formado durante um processo infeccioso e de inflamação. Os macrófagos activados produzem NO a partir da arginina, através da enzima NO-sintetase. O aumento da ingestão de arginina, através de uma dieta rica em proteínas, tem mostrado, em ratos, um aumento da excreção urinária de nitrito produzido endogenamente. Em situações de inflamação ou infecção crónica, e provavelmente numa dieta altamente proteica são produzidas quantidades substanciais de NO, que reagem com o oxigénio dissolvido formando N2O3 e N2O4, que são agentes nitrosantes podendo reagir com aminas. Estirpes bacterianas isoladas de infecções humanas podem também catalisar a nitrosação de aminas.

A ocorrência da nitrosação in vivo pode ser demonstrada pela análise de ácidos nitrosaminicos, particularmente a N-nitrosoprolina que é o mais abundante, sendo normalmente excretado através da urina em quantidades de 3mg/dia. Um vez que este composto não é carcinogénico, nem metabolizado foram feitos estudos sobre a sua formação em humanos que ingeriram nitratos e prolina demonstrando-se a endógena de nitrosaminas.

 

A Helicobacter pylori apesar de representar um factor de risco importante no cancro do estômago, parece possuir baixa capacidade de nitrosação. No entanto, dada a diversidade genética e fenotípica desta bactéria, devem ser testadas outras estirpes de modo a afirmar que a H. pylori não induz a formação das nitrosaminas in vivo. Dos estudos realizados sobre o aumento da incidência do cancro do estômago associado coma colonização pela H. Pylori, verifica-se que muito provavelmente esta bactéria não induz directamente a formação de nitrosaminas, no entanto, pode levar a um aumento da formação deste composto por um mecanismo indirecto. Esta bactéria causa uma resposta inflamatória, o que leva à chamada de leucócitos polimorfonucleares ao local da inflamação, e à sua activação. Estas células inflamatórias levam à formação de nitrosaminas por produção de NO. A infecção provocada causa gastrite crónica levando à atrofia e hipocloridia, como consequência do aumento do pH proliferam bactérias nitrosantes que catalisam a formação de nitrosaminas. Por outro lado, a infecção provocada pela H. pylori reduz a concentração de ácido ascórbico no estômago, que é um inibidor da formação de nitrosaminas.