Efeito do clorofórmio no organismo, consoante a via de administração ₍₂₎

 

 

Aqui se apresentam alguns dados conclusivos quanto aos danos que o clorofórmio pode causar no organismo consoante o tipo e o tempo de exposição (pode ser aguda: 14 dias ou menos; intermédia: 15-364 dias; ou crónica: 365 dias ou mais).

            Os resultados relativos à sua toxicidade serão medidos segundo a “dose em que nenhum efeito adverso foi observado” (NOAEL) ou segundo a “dose mínima em que foi observado um efeito adverso” (LOAEL) que pode ser considerada pouco grave ou grave. A “LOAEL” grave refere-se aos casos em que se observou a falha de algum órgão conduzindo a um estado de morbilidade ou mortalidade (ex. depressão respiratória ou morte). A “LOAEL” menos grave é relativa aos casos, em que não se espera que os efeitos observados, irão causar alguma disfunção ou morte, e também para os casos, em que não se conhece a futura importância real para o organismo. A distinção entre “LOAEL” menos grave e grave é importante, porque ajuda na identificação dos níveis de exposição a partir dos quais surgem sintomas graves para a saúde humana. O “LOAEL” e “NOAEL” são um instrumento essencial para se perceber se os efeitos observados variam consoante a dose e o tempo de exposição, e se têm influência na a saúde humana.

            Além do “LOAEL” e “NOAEL” também se utiliza outro parâmetro, o “MRL” (Minimal Risk Levels). O “MRL” corresponde à “dose diária que não acarretará qualquer risco para a saúde (não carcinogénico) durante um determinado tempo de exposição”. Este valor é importante tanto para os profissionais da saúde como para a população em geral. Os MRLs são calculados tendo em conta o principal alvo de acção do composto, ou atendendo ao efeito observado na saúde, durante um espaço de tempo determinado.

             Para determinar a carcinogenicidade de um composto usa-se o parâmetro “CEL”, que corresponde à relação entre efeito carcinogénico e os diferentes níveis de exposição.

 

 

1.  Exposição por inalação ₍₂₎

 

Os dados relativos a esta via de exposição foram obtidos principalmente a partir de relatórios clínicos, descrevendo quais os efeitos causados pelo clorofórmio, em pacientes sob anestesia por ele induzida. Em alguns casos, os resultados observados podiam ser confundidos com o efeito de outros fármacos administrados conjuntamente com o clorofórmio, ou efeitos relativos à respiração artificial necessária durante o período da anestesia. No entanto, estas experiências não nos informam quanto aos efeitos do clorofórmio consoante os níveis de exposição. Para contrariar este ponto, e segundo diversos estudos, os efeitos em animais de laboratório são em tudo semelhantes aos observados no Homem, o que é bastante positivo, pois permite uma análise dos vários níveis de exposição.

 

 

1.1.   Morte

 

            A dose necessária para causar a morte no Homem foi obtida com base em relatórios clínicos de pacientes que foram expostos ao clorofórmio como método de anestesia. Em alguns destes casos, a relação clorofórmio/morte não pode ser directamente relacionada com as mortes pois os doentes tinham algum problema anterior de saúde, que pode ter contribuído para o seu falecimento. De acordo com esses mesmos relatórios, chegou-se à conclusão que para concentrações de 40000 ppm (2), se aplicadas durante alguns minutos, poderão motivar uma overdose. Segundo um outro estudo, num grupo de 1502 pessoas anestesiadas com uma dose de 22500 ppm (idades compreendidas entre 1 e 80 anos), não se verificou qualquer indicação que relacionasse o uso de clorofórmio com um aumento da taxa de mortalidade (2). Os tempos de exposição nestes estudos variavam entre 30 minutos e 2 horas. Outro aspecto interessante é relativo à morte de algumas mulheres após o parto. Alguns relatórios referem estes casos mas não têm valores quanto às doses usadas. A morte ocorreu por hepatotoxicidade aguda, provavelmente agravada por um estado de desidratação, de inanição e de exaustão.

 

 

1.2.   Efeitos respiratórios

 

            Alterações no ritmo respiratório foram observadas em pacientes cuja anestesia foi induzida pelo clorofórmio (dose de exposição inferior a 22500 ppm). Observou-se um aumento do ritmo respiratório em cerca de 44% dos 1502 pacientes submetidos a uma anestesia leve por clorofórmio. No entanto, quando se induz uma anestesia profunda e prolongada, o ritmo respiratório diminui, desde que as concentrações de clorofórmio não ultrapassem 2,25% da dose de anestesia leve.

 

 

1.3.   Efeitos cardiovasculares

 

            Estudos epidemiológicos indicam que alguns pacientes podem sofrer problemas cardíacos quando anestesiados por clorofórmio. Num universo de 1502 pacientes (exposição inferior a 22500 ppm), desenvolveu-se bradicardia em cerca de 8 % dos casos, e arritmias cardíacas em 1,3 % dos casos. Um fenómeno de hipotensão foi observado em cerca de 27 % dos pacientes e esteve relacionado com a duração da anestesia e do pré-tratamento com tiopentona. Num outro estudo, realizado em 58 pacientes, a anestesia com clorofórmio (8000 – 10000 ppm) originou arritmia (arritmia nodal, bloqueio auriculo-ventricular de 1º grau ou bloqueio cardíaco completo) em 50 % dos casos, e hipotensão em 12 % dos pacientes. No entanto, deve-se ter em conta o facto de alguns dos efeitos decorrerem do stress cirúrgico ou de alguma doença subjacente que necessitasse de intervenção cirúrgica.

 

 

1.4.   Efeitos Gastrointestinais

 

            Náusea e vómito são frequentemente observados em pacientes anestesiados com clorofórmio (8000-22500 ppm). Também se observaram estes efeitos em trabalhadores, homens e mulheres, que estiveram expostos a 22-71 ppm de clorofórmio durante 2 anos, e a 77-237 ppm de 3 a 10 anos.

 

 

1.5.   Efeitos Hematológicos

 

            O sistema hematológico não parece ser afectado pela inalação do clorofórmio. Apenas se verificou o aumento dos níveis de protrombina em alguns indivíduos após anestesia com clorofórmio (8000 ppm). Este efeito reflecte a hepatotoxicidade do clorofórmio pois ela é sintetizada no fígado.

            Nos animais (após a exposição de coelhos, ratos e cobaias a 25 ppm de clorofórmio durante um período de exposição intermédio) também não se observou qualquer alteração no sistema hematológico

 

 

1.6.   Efeitos no músculo/esqueleto

 

            Observaram-se poucos efeitos a este nível, quer em Humanos, quer em animais de laboratório.

 

 

1.7.   Efeitos Hepáticos

 

            A hepatotoxicidade provocada pelo clorofórmio é um dos efeitos mais graves observados, tanto em humanos como em animais, após inalação. O aumento da retenção da bromoftaleína em alguns pacientes expostos ao clorofórmio indica uma diminuição da eficiência do fígado. Os níveis de transaminase, do colesterol, da bilirrubina total e da fosfatase alcalina não são afectados. Icterícia temporária foi observada num estudo, enquanto vários estudos anteriores demonstraram necrose hepática aguda em algumas mulheres anestesiadas com clorofórmio durante o parto. Outros efeitos observados incluem icterícia, aumento e amolecimento do fígado, delírio, coma e morte. Na autópsia dos corpos observou-se necrose centrilobular.

O clorofórmio também causa problemas hepáticos em trabalhadores expostos cronicamente a uma dose contínua de clorofórmio. Num determinado grupo de trabalhadores expostos a uma dose de 14-400 ppm de clorofórmio durante 1 a 6 meses, verificou-se o desenvolvimento de uma hepatite tóxica (na ausência de febre) entre outros efeitos como icterícia, náusea, vómitos. Aos trabalhadores foi-lhes inicialmente diagnosticada uma hepatite viral, no entanto este diagnóstico foi alterado para hepatite tóxica, após o aparecimento de dados epidemiológicos. Num outro grupo de trabalhadores não foi observada qualquer lesão hepática após exposição a 71 ppm, (duração intermédia) e 237 ppm (crónica) de clorofórmio. Noutro estudo verificou-se que o uso do clorofórmio provoca um aumento dos níveis de prealbumina e transferrina. Apesar disso este estudo é questionável, uma vez que os indivíduos estavam expostos a outros compostos tóxicos, que poderiam ter contribuído para o efeito observado. Foi atribuído um valor de MRL igual a 0,05 ppm para uma exposição intermédia de clorofórmio, valor que derivada de um LOAEL igual a 14 ppm. O valor para uma exposição crónica equivale a 0,02 ppm, derivado de um LOAEL igual a 2 ppm.

            Num outro estudo procurou-se averiguar a existência de alterações a nível hepático em nadadores de competição, e se essa diferença era grande entre os que treinavam numa piscina ao ar livre e aqueles que treinavam numa piscina interior. A concentração média de clorofórmio era 24 mg/l nas piscinas interiores, e 18,4 mg/l nas piscinas ao ar livre. A concentração sanguínea média era de 0,84 mg/l nos nadadores de piscina interior. Nos nadadores de piscinas exteriores e no grupo controlo os valores de concentração sanguínea de clorofórmio eram inferiores a 0,5 mg/l. Estes dados levam-nos a crer que o clorofórmio não é tão bem removido em piscinas interiores como o é em piscinas exteriores. Também não foi observado qualquer alteração nas enzimas hepáticas nos 3 grupos em estudo.

 

 

1.8.   Efeitos renais

 

            Existem vários estudos relacionados com a toxicidade renal em humanos após a exposição ao clorofórmio. Não foi encontrada qualquer anomalia renal num grupo de operários de uma fábrica chinesa expostos a diferentes níveis de clorofórmio. Outro estudo foi efectuado em mulheres falecidas após anestesia com clorofórmio durante o parto. Observou-se uma degeneração do tecido gordo do rim que levou a considerá-la como consequência da administração do clorofórmio.

            Nos animais, o rim também é um órgão alvo após exposição por inalação. Em 1994 foi examinada a capacidade dos vapores clorofórmicos produzirem toxicidade e proliferação celular regenerativa no fígado e rins de ratinhos e ratos fêmea. Estes foram expostos a 0, 1, 3, 10, 30, 100 e 300 ppm de clorofórmio durante 6 horas em 7 dias consecutivos. Foram realizadas as necrópsias ao 8º dia. Os rins dos ratos fêmea apenas foram afectados quando submetidos às 300 ppm. Aqui verificou-se que aproximadamente metade dos túbulos proximais sofreu uma regeneração e um aumento, até 8 vezes superior, do número de células L1 comparativamente ao controlo. Nos rins dos ratinhos expostos a 300 ppm, entre 25% e 50 % dos túbulos proximais sofreu regeneração epitelial. O elevado valor do número de células túbulares no córtex já se encontrava aumentado desde as 30 ppm.

 

 

1.9.   Efeito no peso corporal

 

            Não existe qualquer estudo relativo à alteração do peso corporal induzido pelo clorofórmio.

 

 

1.10.   Efeitos imunológicos e linforreticulares

 

            Não existem estudos aprofundados relativos a este tema. Os dados existentes são referentes a 68 operários de uma indústria farmacêutica, expostos durante 4 anos a concentrações de clorofórmio aéreas por volta das 0,01 a 1 mg/l (além da exposição concomitante a outros solventes orgânicos). Em alguns destes, o único efeito imunológico reportado foi uma esplenomegalia.

            Nos animais de laboratório o clorofórmio aparenta ter poucos efeitos a nível imunológico. Não se observou qualquer alteração histológica em baços de ratos expostos a concentrações tão elevadas, como 1,106 ppm durante 1 a 3 horas, ou em ratos expostos a 25 ppm de clorofórmio durante 6 meses.

 

 

1.11.    Efeitos Neurológicos

 

            Onde se observa um maior grau de toxicidade ao clorofórmio é a nível do sistema nervoso central. O clorofórmio era utilizado antigamente como anestésico geral durante as cirurgias. Sabe-se que eram usadas concentrações situadas entre as 3000 e 30000 ppm para induzir anestesia, e que concentrações aproximadamente iguais a 40000 ppm são provavelmente fatais. Nas cirurgias, era recomendado usar concentrações mais elevadas no início (25000 ou 30000 ppm), durante 2 a 3 minutos, para a indução, e valores muito mais baixos para a manutenção. Valores inferiores a 1500 ppm não são capazes de induzir anestesia, e valores entre 1500 e 2000 ppm provocam uma anestesia leve.

            Para concentrações inferiores às usadas na anestesia, os efeitos são muito variados. Tonturas e vertigens são efeitos observados em humanos para concentrações de clorofórmio iguais a 920 ppm durante 3 minutos. Para concentrações mais elevadas surgem dores de cabeça e uma ligeira intoxicação. Observou-se fadiga em trabalhadoras expostas a 22 ppm (duração intermédia e crónica). Para concentrações crónicas equivalentes a 77 ppm, observou-se fadiga, falta de concentração, depressão e irritabilidade em 9 das 10 mulheres expostas. Um caso relativo a um indivíduo viciado em clorofórmio durante 12 anos, relatou episódios psicóticos, alucinações, visões, e convulsões. A síndrome de abstinência consistia numa ataxia e disartria, que ocorriam logo após a descontinuação súbita. Na sua autópsia observou-se uma degeneração moderada e inespecifica das células ganglionares do putamen e do cerebelo. Curiosamente a morte resultou de uma doença não relacionada com o clorofórmio.

            Num determinado estudo efectuado em 61 operários, expostos durante 1 a 15 anos, procurou-se delinear uma possível relação exposição-efeito e determinar a toxicidade do clorofórmio, após uma exposição prolongada, em fábricas na China. As concentrações variavam entre 0,87 ppm e 28,9 ppm. A ocorrência de tonturas, fadiga, sonolência, insónia, aumento dos sonhos, hipomnesia, anorexia e palpitações era significativamente elevado nestes trabalhadores. A limitação do estudo prende-se com o facto desses trabalhadores estarem expostos a mais compostos além do clorofórmio (por exemplo, solventes, fármacos, pesticidas, etc.) e também com o facto de todos os efeitos atribuídos ao clorofórmio também poderem ser derivados de outros compostos.

 

 

1.12.     Efeitos no Reprodução

 

            Não existem estudos conclusivos sobre os efeitos provocados pelo clorofórmio na reprodução em humanos.

            Diversos estudos em animais indicam que exposição inalatória ao clorofórmio poderá produzir efeitos na reprodução. Ratinhos expostos ao clorofórmio durante a gestação diminuíram a taxa de concepção após exposição a 300 ppm, mas não após exposição a 100 ppm. O clorofórmio também pode aumentar o número de ressorções fetais, a partir de pequenas concentrações como 30 ppm. Também ocorre, simultaneamente, uma diminuição na capacidade de manter a gravidez, devido ao aumento das ressorções fetais e à diminuição da taxa de concepção em ratinhos quando expostos a 100 ppm de clorofórmio. Além dos efeitos descritos em cima, também se observou um aumento da percentagem de esperma defeituoso em ratinhos expostos a 400 ppm de clorofórmio durante 5 dias.

 

 

1.13.     Efeitos no desenvolvimento

 

Nunca foram realizados estudos em humanos de forma a estudar o efeito do clorofórmio no seu desenvolvimento após exposição por inalação.

            Num estudo realizado em animais, chegou-se à conclusão, que o clorofórmio tem um efeito teratogénico e fetotóxico muito marcado. Nos descendentes de ratos fêmea, expostas ao clorofórmio durante a gestação, verificou-se: um atraso na ossificação uma ondulação das costelas, o aparecimento de fetos sem cauda, sem algumas costelas (100 ppm), anus não perfurados; diminuição do peso corporal fetal e aumento das ressorções fetais (300 ppm). Também se observou um retardamento no crescimento fetal em ratos, expostos a 30 ppm de clorofórmio durante a gestação sem ter sido observado qualquer efeito teratogénico marcado. Nos descendentes de ratinhas, expostas a 100 ppm durante a gravidez, observou-se nos fetos um aumento do número de fendas no palato e uma diminuição da ossificação. Estas alterações ocorreram em fetos expostos ao clorofórmio durante a organogénese (dias 8 a 15 do período de gestação).

 

 

1.14.    Efeitos Genotóxicos

 

            Não existe nenhum estudo que incida sobre os efeitos genatotóxicos do clorofórmio em humanos após exposição por inalação.

 

 

2.  Exposição oral ₍₂₎

 

 

2.1.   Morte

 

A informação relativa à mortalidade do clorofórmio em humanos é muito escassa. Há um caso relatado que reporta o envenenamento de um indivíduo por clorofórmio após ingestão de clorofórmio. Este indivíduo faleceu nove dias após a ingestão de 6 onças (1 onça = 29,57 ml) de clorofórmio (3,755 mg/kg) devido a uma lesão hepática grave. Ele entrou no hospital em coma profundo que surgiu 15 minutos após a ingestão. Este homem contactava diariamente com o clorofórmio durante o trabalho, além disso era alcoólico, sugerindo a contribuição destes factores para os danos hepáticos infligidos. A título comparativo, um indivíduo que ingeriu 4 onças recuperou de uma hepatite tóxica. Uma abordagem terapêutica adequada deve ter contribuído para a sua recuperação. Existem ainda casos descritos de doses fatais a partir de 10 ml (14,48 g) ou 212 mg/kg.

            A quantidade de clorofórmio necessário para matar 50 % de determinada espécie é geralmente designada por “LD₅₀“ (dose letal 50). A “LD₅₀“ para ratos (via oral) após exposição aguda é cerca de 2,000 mg/kg. Estes valores variam com a idade e com o sexo. Para ratos jovens (14 dias) o valor ronda as 446 mg/kg; para jovens adultos situa-se nas 1,188 mg/kg; e para adultos/idosos é 1,188 mg/kg. O rato macho apresenta um “LD₅₀“ igual a 908 mg/kg/dia e 1,117 mg/kg/dia para as fêmeas. O mesmo se passa com os ratinhos, O “LD₅₀” encontrado para os ratinhos foi 1,120 mg/kg e para as ratinhas foi 1,400 mg/kg. Os ratinhos mais jovens são também mais susceptíveis que os mais velhos tal como acontece quando na presença de gravidez, estas são mais susceptíveis pois a mortalidade aumenta drasticamente com doses iguais a 516 mg/kg/dia.

 

 

2.2.   Efeitos respiratórios

 

            A informação relativa ao efeito no sistema respiratório após exposição oral ao clorofórmio é limitada. Obstrução do tracto respiratório devido ao relaxamento muscular foi observado num paciente que ingeriu acidentalmente aproximadamente 2,410 mg/kg de clorofórmio. Pulmões congestionados e infiltrações pulmonares difusas foi observado na autópsia de um homem que cometeu suicídio após ingestão de 6 onças (3,755 mg/kg) de clorofórmio. Em ambos os casos foram consumidos grandes doses de clorofórmio, o que significa que os efeitos observados poderão não ser transpostos para doses mais pequenas.

            A maioria dos dados relativos a experiências em animais sugere que o sistema respiratório não é um alvo principal da toxicidade induzida pelo clorofórmio após exposição oral. No entanto, num estudo em ratas foi administrado doses de 34, 100, 200e 400 mg/kg/dia durante 4 dias ou 3 semanas exibiram lesões nasais dependente da dose, que consistiam em alteração na fase inicial de formação do osso, hipercelularidade do periósteo, degeneração do epitélio olfactório e glândulas superficiais de Bowman.

 

 

2.3.   Efeitos cardiovasculares

 

            A informação relativa ao efeito cardiovascular em humanos após exposição oral ao clorofórmio também é muito limitada. A pressão sanguínea e o ritmo cardíaco de um paciente que acidentalmente ingeriu 2,410 mg/kg de clorofórmio atingiram os 140/90 mm Hg e as 70 batidas por minuto respectivamente. O electrocardiograma revelou extra-sístoles ocasionais e uma ligeira depressão no segmento S-T. O paciente recuperou sem persistência da alteração cardíaca. Num outro indivíduo, a pressão sanguínea chegou aos 100/40 mm Hg e o pulso atingiu as 108 batidas por minuto, após ingestão de uma quantidade desconhecida de clorofórmio e álcool. Em ambos os casos, factores alheios á ingestão do tóxico, como o consumo de álcool e o estado psicológico de agitação/suicídio, poderão ter contribuído para os efeitos cardiovasculares observados.

            A informação relativa aos efeitos cardiovasculares em animais é limitada, e sugere, que para as doses administradas, o sistema cardiovascular não é um alvo preferencial da toxicidade do clorofórmio. Não foi observada qualquer alteração histopatológica em ratos e ratinhos expostos a doses de 200 e 477 mg/kg/dia, respectivamente, durante 78 semanas. Neste estudo, foi observado um enfarte em ratinhas, mas não foi observado nenhum dos ratos, independentemente da dose usada.

 

 

2.4.   Efeitos gastrointestinais

 

            O desconforto retro-estrenal, dor durante a deglutição, e dispépsia com vómitos foram alguns dos sintomas reportados em casos de ingestão acidental ou intencional de clorofórmio. A autópsia de um homem, que faleceu após ter bebido aproximadamente 3,755 mg/kg de clorofórmio, revelou a presença de uma congestão da mucosa com necrose em placa no estômago e duodeno. A mucosa do cólon encontrava-se edamotosa e a junção rectosigmóide apresentava-se hemorrágica. Uma jovem de 16 anos que ingeriu uma quantidade desconhecida de clorofórmio chegou ao hospital semi-inconsciente apresentando vómitos incoercivos. Foi-lhe então executada uma lavagem gástrica, administram-lhe antiácidos, glucose intravenosa e anti-eméticos. Aparentemente recuperou e voltou ao hospital sete dias depois apresentando uma hepatomegalia, uma ligeira diminuição da hemoglobina e um sonograma do fígado anormal, mas sem qualquer problema a nível gastrointestinal.

            Foi observada uma irritação gastrointestinal em alguns animais após exposição oral ao clorofórmio.

 

 

2.5.   Efeitos hematológicos

 

            A informação relativa aos efeitos hematológicos em humanos resultantes da administração crónica de clorofórmio diz respeito a um caso isolado. Neste observou-se uma diminuição dos eritrócitos e da hemoglobina num indivíduo que ingeriu 21 mg/kg/dia de clorofórmio num xarope para a tosse. A falta de detalhes e a existência de factores capazes de levar a deduções dúbias não permitem uma conclusão segura quanto aos efeitos hematológicos provocados pela ingestão oral de clorofórmio.

            Os efeitos hematológico observados em alguns animais após exposição oral ao clorofórmio incluem: hemoglobina e hematócrito diminuido em ratos machos e fêmeas, após uma dose oral de 546 mg/kg de clorofórmio em óleo. Os mesmos efeitos foram observados em ratas grávidas quando se administraram 100 mg/kg/dia durante o período de gestação. No entanto, não foi observada qualquer alteração hematológica em ratinhos expostos a 250 mg/kg/dia durante 14 dias.

Daqui vemos que ainda não foram publicados dados consistentes, relativos aos efeitos hematológicos por exposição oral ao clorofórmio, tanto em animais como em humanos.

 

 

2.6.   Efeitos no Músculo/esqueleto

 

            A informação respeitante ao efeito do clorofórmio no músculo/esqueleto é escassa. Num determinado caso, um homem ingeriu aproximadamente 2,410 mg/kg de clorofórmio, observando-se um relaxamento muscular do queixo que provocou uma obstrução do tracto respiratório superior. Isto reflecte os efeitos neurológicos provocados pelo clorofórmio. Num outro estudo, efectuado em ratinhos e ratos expostos a 200 e 477 mg/kg/dia de clorofórmio, não se observou qualquer alteração histopatológica no sistema músculoesquelético.

 

 

2.7.   Efeitos Hepáticos

 

            O fígado é o alvo primário da toxicidade do clorofórmio em humanos. No entanto alguns dados sugerem que os danos causados podem ser reversíveis. Os danos hepáticos surgem nos primeiros 3 dias após a ingestão. Icterícia com aumento e amolecimento do fígado foi observada em alguns dos pacientes. As observações clinicas foram suportadas por análises bioquímicas ao sangue, nas quais se verificou um aumento de actividade de SGOT, SGPT, e lactato desidrogenase (LDH), assim como um aumento dos níveis de bilirrubina. Na autópsia de um caso fatal observou-se uma degeneração do tecido gordo e uma necrose centrilobular extensa.

            Uma mulher de 33 anos auto-administrou 0,5 ml de clorofórmio por via endovenosa, ficando depois inconsciente. Quando acordou passadas 12 horas bebeu 120 ml de clorofórmio! Foi tratada com oxigénio hiperbárico, cimetidina (para inibir o citocromo P450 de formar fosgénio), N-acetilcistina (para restabelecer os níveis de GSH). As enzimas hepáticas fosfatase alcalina (ALP), alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST), e LDH encontradas no soro apresentavam-se elevadas, o que levou a concluir a existência de uma necrose das células hepáticas. Num outro indivíduo que ingeriu, durante 10 anos 21mg/kg/dia de clorofórmio como remédio para a tosse, observou-se um aumento da retenção de sulfobromoftaleína denuciando uma diminuição no funcionamento do fígado. As funções voltaram ao normal após interrupção da exposição.

 

 

2.8.   Efeitos Renais

 

            O rim é um dos principais alvos da toxicidade do clorofórmio em humanos. Foi observada oliguria um dia após a ingestão de aproximadamente 3,755 ou 2,410 mg/kg de clorofórmio. Um aumento da ureia e dos níveis de creatinina no sangue indiciam uma lesão renal. Albuminúria foi detectada na urina. Num determinado caso fatal de ingestão de clorofórmio, o exame histopatológico revelou a presença de um inchaço num epitélio hialino, com degeneração do tecido gordo nos túbulos do rim. Um indivíduo que ingeriu, durante 10 anos 21mg/kg/dia de clorofórmio num xarope para a tosse, também revelou a presença de albumina na urina, que desapareceu mal o paciente deixou de tomar o remédio para a tosse.

            A toxicidade renal em animais também foi observada após uma exposição oral aguda ao clorofórmio. Efectuou-se um estudo em ratos onde se relacionou o efeito tóxico renal do clorofórmio com a dose e o tempo de exposição. Foram administrados aos ratos 34, 180 ou 477 mg/kg de clorofórmio em óleo de milho. Estes foram sacrificados 24 horas após a administração. Para relacionar o efeito tóxico do clorofórmio ao longo do tempo, administraram-se 180 mg/kg do composto, e sacrificaram-se os ratos 0,5, 1, 2, 4, e 8 dias após a administração. Outros receberam 477 mg/kg de clorofórmio e foram sacrificados 1 ou 2 dias após a administração. O exame histopatológico demonstrou uma lesão renal extensa, e em menor grau uma lesão hepática, que se revelou dependente da dose. Um dia após o tratamento com 34 mg/kg de clorofórmio, os rins dos ratos desenvolveram necrose tubular restrita aos túbulos contornados proximais. A severidade das lesões era dependente da dose. No grupo das 180 mg/kg de clorofórmio, 25 % dos túbulos contornados proximais estavam necróticos. No grupo dos 477 mg/kg, observou-se uma necrose quase total dos túbulos contornados proximais. Embora se tenha visto uma lesão renal, os níveis de ureia no sangue, e de proteína ou glucose na urina não se encontravam aumentados. Quanto ao tempo, passadas 12 horas, observou-se a existência de uns grânulos no citoplasma do epitélio tubular proximal no grupo das 180 mg/kg. Passados 1-2 dias, os danos já eram bastante severos, com todo o epitélio dos túbulos contornados proximais necrótico. Após 8 dias os rins regressaram ao seu estado normal.

            Noutro estudo, relativo ao tempo de exposição intermédia, observou-se que os ratinhos eram aparentemente mais sensíveis que os ratos quanto à toxicidade renal do clorofórmio. Os ratos expostos (água para beber) a 193 mg/kg/dia durante 28 dias ou 160 mg/kg/dia de clorofórmio durante 90 dias não sofreram qualquer efeito a nível renal. Foi observado um aumento do peso do rim para ratos expostos a 150 mg/kg/dia de clorofórmio durante 13 semanas, mas não em ratos expostos a 30 mg/kg/dia. Uma inflamação crónica foi observada em rins de ratinhos expostos a 50 mg/kg/dia, no entanto, estas alterações não foram observadas para ratinhos expostos a 41 mg/kg/dia de clorofórmio.

Ao estudar a toxicidade do clorofórmio por administração oral, após exposição crónica, não foi observada qualquer alteração renal em ratos expostos a 200 mg/kg/dia nem em ratinhos expostos a 477 mg/kg/dia de clorofórmio. No entanto, nos cães ocorreu uma deposição de gordura nos glomérulos renais numa dose igual a 30 mg/kg/dia durante 7 anos e meio, o que não acontecia caso a concentração usada fosse 15 mg/kg/dia.

 

 

2.9.   Efeitos Imunológicos e Linforreticulares

 

            Não se conhecem estudos relativos ao efeito da ingestão de clorofórmio ao nível do sistema imunológico humano. Nos animais, sabe-se que o uso de clorofórmio, induz uma redução no número de linfócitos em ratos fêmea após administração de uma dose oral única igual a 1,071 mg/kg. Também se relatou uma diminuição das células produtoras de anticorpos em ambos os sexos de ratinhos, quando expostos a 50 mg/kg de clorofórmio durante 14 dias. Por outro lado, o título de hemoaglutinação não foi influenciado nem se observou qualquer alteração ao nível da imunidade mediada por células.

Embora os dados sejam muito limitados, alguns deles levam a pensar que o sistema imunitário é um dos alvos da toxicidade do clorofórmio decorrente da exposição oral. Os mesmos dados indicam que a imunidade humoral poderá ser mais afectada que a imunidade mediada por células.

 

 

2.10.   Efeitos neurológicos

 

            Os dados relativos a este ponto foram extrapolados de casos clínicos. Relataram-se alguns casos de coma profundo, imediatamente após a ingestão, acidental ou intencional, de 2,410 ou 3,755 mg/kg de clorofórmio. Todos os pacientes recuperaram do primeiro coma excepto um dos pacientes, que morreu sete dias depois, devido a uma extensa necrose hepática. Num outro paciente foi observado um dano médio do cerebelo, que normalizou passadas duas semanas.

            O sistema nervoso central é um dos órgãos mais afectados pela toxicidade do clorofórmio (via oral) em animais de laboratório. Altas doses motivam ataxia e descoordenação em ratinhos. Uma hemorragia cerebral foi observada na autópsia de um ratinho que morreu, após ter ingerido 500 mg/kg de clorofórmio, usado como anestésico. Não foi observada qualquer alteração no cérebro de ratos expostos cronicamente a 200 mg/kg/dia de clorofórmio, nem em ratinhos expostos cronicamente a 60 mg/kg/dia.

 

 

2.11.   Efeitos na reprodução

 

            Não existem estudos definitivos referentes aos efeitos no sistema reprodutor após ingestão de clorofórmio. No entanto, há um estudo que avaliou os efeitos da água de consumo no número nascimentos (zona norte de New Jersey-E.U.A.), durante o período de 1 de Janeiro de 1985 a 31 de Dezembro de 1988.Aqui foram estudados 80,938 nascimentos e 594 mortes fetais. Exposições superiores a 0,1 ppm de trihalometano (TTHM) resultaram numa redução de 70,4 g no peso médio dos bebés. Exposições superiores a 0,08 ppm de TTHM também conduziram a um aumento da incidência de anomalias cerebrais (2,59 %) e a nível do tubo neural (2,96 %). De qualquer forma o resultado deste estudo deve ser analisado com muito cuidado, uma vez que para além do clorofórmio existiam outros trihalometanos e contaminantes não-TTHM, que podem eventualmente ter contribuído para os efeitos observados.

            Nos ratos, uma dose de 316 mg/kg/dia de clorofórmio durante a gestação é capaze de provocar um aumento da ressorção. Se a quantidade baixar para as 300 mg/kg/dia estes efeitos já não são observados.

 

 

2.12.  Efeitos no desenvolvimento

 

            Existe um estudo que relaciona os efeitos no desenvolvimento em humanos, após exposição ao clorofórmio por intermédio da água de consumo. Este estudo foi conduzido com o intuito de esclarecer se a água de consumo do estado de Iowa (E.U.A.) estava associada ao reduzido peso dos recém-nascidos, ao aumento do número de bebés prematuros e ao retardamento do crescimento intrauterino. Foram então seleccionados 159 bebés de peso reduzido, 324 bebés prematuros e 187 bebés com atrasos no desenvolvimento. Os bebés estudados foram divididos em 3 grupos: aqueles que viviam numa zona em que a água tinha quantidades não detectáveis de clorofórmio; aqueles que residiam em áreas onde a água apresentava quantidades de clorofórmio entre 1 a 9 μg/l de clorofórmio; e aquelas que viviam em áreas onde a água apresentava quantidades de clorofórmio superiores a 10 μg/l. O risco relativo de um retardamento no crescimento intratuterino aumentou para mais 80 % do total, quando as concentrações eram superiores a 10 μg/l (relativamente à água dita descontaminado, com quantidades não detectáveis de clorofórmio). A água de concentrações intermédia apresentava um risco aumentado em 30 %. A água com maior quantidade de clorofórmio aumentava em 30 % o risco de diminuição do peso do bebé no nascimento. O estudo também não encontrou dados que relacionassem o aumento do número de prematuros com a concentração de clorofórmio existente na água. Os autores deste estudo chegaram à conclusão onde existe de facto um aumento no risco de retardamento do crescimento intra-uterino, associado ao aumento da concentração de clorofórmio e diclorobromometano na água. No entanto, deve-se ter em conta o facto existirem outros compostos orgânicos halogenados na água, que poderão ter contribuído para os efeitos observados.

 

 

2.13.   Efeitos Genotóxicos

 

            Não existem estudos em humanos respeitantes a este ponto. Uma exposição equivalente a 200 mg/kg/dia de clorofórmio durante 4 dias conduziu a um aumento na frequência de trocas entre cromatídeos homólogos em células da medula óssea de ratinhos.