.

INTRODUÇÃO   6

PROPRIEDADES. 7

Mn NO AMBIENTE. 7

FARMACOCINÉTICA.. 8

DEFICIÊNCIA EM Mn. 16

PREVENÇÃO.. 17

EFEITOS FARMACOLÓGICOS. 17

TOXICIDADE. 19

Mn NA DIETA.. 23

PRIMEIROS SOCORROS. 26

OUTRAS INFORMAÇÕES. 27

GUIDELINE. 28

GLOSSÁRIO.. 29

BIBLIOGRAFIA.. 34

 

 

MANGANÊS

Trabalho realizado no âmbito da disciplina de Toxicologia e Análises Toxicológicas I
no ano lectivo 2004/05. Este trabalho tem a responsabilidade pedagógica e científica do
Prof. Doutor Fernando Remião do Laboratório de Toxicologia da
Faculdade de Farmácia da Universidade do Porto.

 

CONTACTOS

Ana Damião

Ana Ramos

 

 

     

 

 

 

 

 

 

 

 


 

 

INTRODUÇÃO

O manganês é um dos elementos mais abundantes na crosta terrestre e encontra-se largamente distribuído em solos, sedimentos, rochas, água e materiais biológicos. É importante para o crescimento das plantas e em funções vitais dos animais superiores. O manganês tem também aplicações industriais relevantes.

As exposições ocupacionais mais significativas ocorrem pelos fumos e poeiras do manganês, sendo o tracto respiratório a principal via de introdução e absorção. À parte desta via, o manganês também pode ser absorvido ao longo de todo o intestino delgado quando veiculado na alimentação.

O manganês é um elemento que ocorre naturalmente e em pequenas quantidades é essencial para o ser humano. No entanto, quando presente no organismo em elevadas quantidades pode causar efeitos tóxicos a diferentes níveis, sendo os mais preocupantes a nível do sistema nervoso central.

No sangue, o manganês encontra-se principalmente nos eritrócitos. Em níveis mais elevados é possível encontrá-lo no fígado, conjugado aos sais biliares. A distribuição do manganês é grande nos tecidos e líquidos do organismo, principalmente onde a actividade das mitocôndrias é maior. O papel do manganês é considerável na medida em que ele activa numerosas enzimas implicadas em variados processos fisiológicos.

 

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PROPRIEDADES FISICO-QUÍMICAS


O manganês, com símbolo Mn, é um elemento químico do grupo VIIb da tabela periódica, dos metais de transição. De coloração cinza clara, quebradiço, apresenta no entanto alto grau de dureza. À temperatura ambiente o elemento puro encontra-se no estado sólido.

Apresenta as seguintes características físico-químicas:

- peso atómico = 54,983 g

- densidade = 7,21 a 7,40 g/cm3 (dependendo da forma alotrópica: alfa, beta, gama ou teta)

- ponto de fusão=1244ºC; ponto de ebulição 1962ºC.

 

Quimicamente activo, é corrosível pelo ar húmido e por várias soluções. Apresenta boa solubilidade em ácidos inorgânicos diluídos.

 

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MANGANÊS NO AMBIENTE

 

Como metal, o manganês é similar ao ferro nas suas propriedades físico-químicas. No entanto, no ambiente, o manganês aparece não como um metal mas como um componente de uma grande variedade de minerais, incluindo óxidos, carbonatos, fosfatos e silicatos. Os minerais mais abundantes são a pirolusite (essencialmente dióxido de manganês) e psilomelamite e, em menor quantidade, a rodocrosite (carbonato) e radonite (silicato).

 

           

Pirolusite  (MnO2 )                            Rodocrosite (CO3Mn)

 

De entre o grande número de compostos de manganês destacam-se os sais: manganatos e permanganatos. O permanganato de potássio é muito usado pelas suas propriedades oxidantes e desinfectantes. Mais de 95% do manganês utilizado industrialmente é consumido na indústria metalúrgica, sobretudo na redução do aço. Outros usos deste metal incluem operações mineiras, a produção e uso de fertilizantes (sulfato), fungicidas, como secantes em tintas e vernizes (naftenato e resinato), fabrico de pilhas secas (dióxido de manganês), na produção de vidros, cerâmica e produtos farmacêuticos.

 

           


                                                                                                                                                                                                                                                                 


O manganês tem sido proposto como um aditivo da gasolina com o objectivo de aumentar o nível de octanas. As concentrações de manganês a que as populações ficarão sujeitas se tal se verificar aumentará consideravelmente.

 

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FARMACOCINÉTICA


ABSORÇÃO

Hoje em dia pouco se sabe sobre a absorção do manganês no corpo humano. Sabe-se que esta é influenciada por certos factores como a quantidade de hidratos de carbono ou de ião ferro consumido, a presença de fitatos ou proteína animal na dieta humana.

A absorção do manganês no corpo humano ocorre por duas vias: inalatória ou gastrointestinal. A magnitude de absorção é superior por via inalatória. No entanto, devido à maior exposição ao manganês pela dieta, a via gastrointestinal tem uma importância acrescida na maioria das pessoas.

 

ABSORÇÃO – VIA INALATÓRIA


A absorção após inalação é uma combinação de deposição e do uptake das partículas depositadas. A absorção por esta via está fortemente dependente da forma e do tamanho das partículas que contêm manganês. A  deposição de partículas no tracto respiratório inferior ocorre apenas com partículas com diâmetro médio ≤ 10µm.

 

ABSORÇÃO – VIA GASTROINTESTINAL


Pensa-se que a homeostase de manganês é regulada mais pela excreção do que pela a absorção. Contudo, o conhecimento da absorção do manganês (em oposição à retenção) é limitado uma vez que a remoção biliar é relativamente rápida e eficiente. No adulto normal, a absorção do manganês por via oral é apenas cerca de 3% da dose ingerida e permanece constante, mesmo quando esta é aumentada. O ferro e o manganês da dieta interagem de tal forma que níveis elevados de um deles levam a uma diminuição da absorção do outro. Assim, níveis baixos de ião ferro no organismo resultam num aumento da absorção do manganês. Indivíduos anémicos, por exemplo, conseguem duplicar a sua absorção de manganês. Teores elevados de cálcio também reduzem a sua absorção. As crianças possuem uma maior capacidade de absorção e retenção do manganês ingerido comparativamente aos adultos. Tal surge como uma consequência da escassez deste elemento essencial nestes indivíduos, sendo este um mecanismo de conservação para prevenir deficiências e consequentes distúrbios de desenvolvimento.




DISTRIBUIÇÃO TECIDULAR E RETENÇÃO DO MANGANÊS

 

Imediatamente após a inalação de manganês, este encontra-se mais concentrado nos pulmões, seguido do fígado, rins e baço. Os padrões de deposição são independentes da dose administrada, assim como o uptake para o cérebro que, sendo independente da concentração inalada, não excede 1% da deposição pulmonar. Mesmo após inalação o manganês aparece rapidamente e em grande quantidade no tracto gastrointestinal. Isto sugere que os mecanismos homeostáticos, para controlar os níveis de manganês, após ingestão por via oral também removem uma porção significativa do manganês absorvido após exposição por inalação.

Quando a administração é feita por injecção subcutânea verifica-se um aumento do manganês total ao nível dos tecidos, tendo este aumento sido mais marcado ao nível do pâncreas.

Pela via gastrointestinal as quantidades de metal retidas no organismo são substancialmente menores, sendo por isso esta via menos tóxica que as anteriores. É de salientar que esta retenção tem maior importância ao nível dos indivíduos jovens, nos quais apresenta maior potencial tóxico, do que nos adultos.

 

 

 

CLEARANCE DO MANGANÊS

 

Os dados referentes à clearance do manganês nos pulmões são altamente variáveis. Estudos em ratos indicam, por exemplo, valores de 3,5 horas para a clearance nas fêmeas e 240 dias nos machos. Nos humanos, o tempo de semi-vida foi estimado em 68 dias para partículas de MnO2 de 0,9μm de diâmetro. Nos animais, a clearance foi caracterizada como bi- e trifásica, apresentando inicialmente componentes de eliminação rápida e uma segunda fase de compostos tardios.

 

 

CLEARANCE PULMONAR/GASTROINTESTINAL

 

A clearance pulmonar é inversamente dependente da concentração, verificando-se uma muito menor clearance (na fase rápida ou inicial) quando são administradas doses maiores do composto em causa. Na fase tardia esta situação mantém-se não sendo, porém, tão acentuada.

Diferenças nas dimensões das partículas podem também levar a diferentes tempos de clearance. Partículas de menores dimensões têm uma clearance consideravelmente mais lenta do que partículas maiores, uma vez que grande parte das últimas passa para a via gastro-intestinal através da clearance mucociliar.

O tamanho das partículas de outros metais inaladas juntamente com o manganês também é determinante para a sua clearance. Observou-se que partículas muito finas destes metais (alumínio, titânio) resultam em clearances muito lentas devido à fagocitose pelos macrófagos alveolares e à translocação para o tecido pulmonar.

As partículas depositadas no tracto respiratório passam para o tracto gastro-intestinal por translocação por acção ciliar, sendo este o principal mecanismo de clearance da exposição respiratória. Vários estudos demonstraram que, após inalação de partículas de um óxido de manganês em suspensão, o ser humano transfere mais de metade para o tracto gastro-intestinal. Geralmente considera-se a clearance pré-sistémica (ou efeito de primeira passagem) muito importante para a aparente diferença de toxicidade entre o manganês ingerido ou inalado. Quando ocorre ingestão, o fígado actua retirando rapidamente o manganês do sangue, excretando-o para a bílis e posteriormente eliminando-o pelas fezes. Grande parte do manganês inalado é encontrado no fígado indicando que a clearance por via do tracto gastrointestinal é essencial, também, na exposição por inalação, especialmente para doses elevadas. O restante é, contudo, muito importante no que concerne à sua potencial toxicidade ao nível do sistema nervoso central.

 

 

CLEARANCE NO CÉREBRO

 

A clearance no cérebro, o principal órgão alvo, é extremamente lenta. Tanto a entrada do manganês neste órgão como a sua clearance são processos muito lentos, sendo esta última menor após a administração de doses baixas de manganês. Deste modo, uma clearance lenta (por razões genéticas ou quaisquer outras) pode ser, pelo menos parcialmente, responsável pela variabilidade na susceptibilidade aos efeitos tóxicos do manganês observada em vários estudos ocupacionais. Na sua forma divalente, o manganês encontra-se nas mitocôndrias do cérebro em quantidades bastante reduzidas. Este elemento partilha o seu mecanismo de entrada com o cálcio, não tomando parte, no entanto, no mecanismo de efluxo do cálcio dependente do sódio. É por esta razão que a saída do manganês do cérebro é muito lenta, assim como a sua clearance.

 

OUTROS FACTORES CONDICIONANTES DA CLEARANCE

 

A idade do indivíduo em causa é outro factor relevante quando se estuda a clearance do manganês. Em indivíduos jovens, os baixos níveis de ferro facilitam a sua retenção, em detrimento da eliminação.

Os tempos de clearance após ingestão oral estudados para os roedores parecem ser menores do que para os humanos ou outros primatas. É por isso necessária precaução na extrapolação dos resultados da clearance de não-primatas para primatas.

 

 

 

EFEITO DA IDADE

 

Nos humanos, a retenção do manganês é maior nas crianças do que nos adultos. Isto deve-se a uma maior retenção no tracto gastrointestinal (permitindo um maior uptake gastrointestinal) e a uma imaturidade do fígado e do sistema de excreção biliar nas crianças. Uma vez que uma parte do manganês inalado sofre clearance por esta via, estes mecanismos afectam também a clearance neste caso.

A barreira hemato-encefálica não está completamente desenvolvida nas crianças por isso, durante este período, o manganês penetra quase livremente no cérebro. Além da clearance cerebral ser mais lenta nos indivíduos mais jovens, pode surgir, após o completo desenvolvimento da barreira hemato-encefálica, um maior impedimento da saída do manganês deste órgão, sendo ainda maior a bioacumulação. Estes efeitos são independentes da concentração.

Os idosos apresentam um risco aumentado à exposição excessiva ao manganês, devido a uma maior susceptibilidade das suas células cerebrais para serem danificadas e a perda progressiva de neurónios, com o avanço da idade. As vias dopaminérgicas nos gângios basais são altamente susceptíveis à fricção neuronal relacionada com a idade. Ultrapassando a considerável capacidade de reserva funcional, os seus efeitos adversos nestas vias manifestam-se a longo prazo. Num dos poucos casos documentados de intoxicação por manganês através da água, a intensidade dos sintomas aumentou com a idade, enquanto que as crianças não foram afectadas. O mecanismo da perda de neurónios dopaminérgicos com a idade pode ser explicado por um maior grau de oxidação em indivíduos mais velhos do que em jovens, visto que alguns produtos resultantes da autoxidação da dopamina são citotóxicos. Outras neurotoxinas que, tal como o manganês, actuam no sistema dopaminérgico exercem também toxicidade dependente da idade nos animais mais velhos, mas não nos mais jovens.

 

 

 

EFEITOS DA VALÊNCIA DO MANGANÊS

 

Tanto o estado de valência do manganês inalado/ingerido como a sua solubilidade podem influenciar o seu percurso no organismo. Após administração por várias vias, o Mn2+ é rapidamente eliminado do sangue e excretado pela bílis. Já o Mn3+, com uma menor taxa de eliminação, pode ter uma maior tendência para acumular nos tecidos. Assim, o estado de oxidação do manganês desempenha um papel muito importante na distribuição diferencial e acumulação nos vários tecidos, em especial no cérebro.

 

TEORIA PARA A DISTRIBUIÇÃO DIFERENCIAL DO MANGANÊS NOS SEUS VÁRIOS ESTADOS DE OXIDAÇÃO

 

O manganês, normalmente Mn2+, é absorvido no tracto gastro-intestinal. No plasma, uma porção liga-se à macroglobulina α2, é transportado para o fígado e excretado pela bílis. Uma porção menor (principalmente em situações de sobrecarga) é oxidada pela ceruloplasmina a Mn3+, liga-se à transferrina plasmática e circula até aos tecidos. Este complexo atravessa, por um mecanismo de transporte activo, a barreira hemato-encefálica, libertando o manganês no cérebro. Quando é inalado, o Mn3+ liga-se directamente a transferrina (no plasma, é o principal ligando para o manganês).

Apesar de terem sido já realizados vários estudos com alguns compostos com manganês, não há ainda conclusões consistentes no que se refere ao estado que sofre maior bioacumulação ou maior toxicidade.

O manganês encontra-se no organismo tanto no estado divalente (Mn2+) como no estado trivalente (Mn3+). Os seus efeitos adversos no sistema nervoso provavelmente resultam da falência de enzimas intervenientes no processo de detoxificação e alteração do seu potencial de acção.

 

 

 

MECANISMOS PARA A PRESENÇA DE Mn3+ NO CÉREBRO

 

- Uptake directo de Mn3+ a partir da exposição por inalação aos óxidos Mn3O4 e Mn2O3 (representa a maior preocupação nos produtos resultantes da combustão do MMT)

 

- Formação espontânea de Mn(OH)3, seguida de um quelato Mn3+-pirofosfato extremamente reactivo na oxidação de catecolaminas

 

- Oxidação do Mn2+ a Mn3+ por peroxidases (ex. monoamina-oxidase) ou por oxigénio reactivo O2-, ambos presentes em concentrações elevadas na substância negra.

 

 Tanto a forma divalente como a forma trivalente do manganês podem exercer toxicidade, entrando no cérebro. A forma divalente pode ser tóxica na forma de Mn2+ ou ser facilmente convertida a Mn3+, a qual é capaz de destruir a dopamina.

 

 

 

TRANSPORTE ATRAVÉS DA BARREIRA HEMATO-ENCEFÁLICA

 

A barreira hemato-encefálica actua como principal regulador da toxicidade do manganês no sistema nervoso central. Estão envolvidos dois mecanismos neste processo. O primeiro envolve o transporte do manganês por um mecanismo saturável, de capacidade limitada. O segundo envolve o transporte de Mn3+ pela ligação a transferrina, uma proteína de elevado peso molecular a que se liga também o ferro na sua forma trivalente. Só na forma trivalente é que o manganês se liga a transferrina plasmática. Enquanto que o Mn3+ derivado da combustão se encontra imediatamente disponível para ligação e transferência, o Mn2+, no plasma, é oxidado a Mn3+ por agentes oxidantes (ex. ceruloplasmina). A transferrina liga-se a um receptor de superfície celular específico nos capilares do sistema nervoso central sendo o complexo interiorizado. A transferrina também entra nas células endoteliais do cérebro por um mecanismo de endocitose mediado por um receptor. Uma vez que a principal função desta proteína é o transporte do ião férrico, interessa que as áreas de acumulação de manganês no cérebro sejam também zonas de acumulação de ferro e próximas a zonas com grande densidade de receptores de transferrina. Desta forma, o complexo Mn3+–transferrina é o mais provável mecanismo de transporte do Mn3+ para o cérebro, em especial para as zonas mais susceptíveis aos seus efeitos tóxicos. O Mn2+, depois de ser transformado a forma trivalente, também é transportado por este mecanismo.

 

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SINTOMAS E EFEITOS LATERAIS DA DEFICIÊNCIA EM MANGANÊS

 

- dermatite

- diminuição do colesterol sérico

- diminuição dos factores coagulantes dependentes da vitamina K

- aumento dos níveis sanguíneos de cálcio, fósforo e fosfatase alcalina (podendo este último factor ser indicativo de uma remodelação óssea)

- infertilidade

- diminuição do metabolismo da glucose

- diminuição do metabolismo proteico

- diminuição do crescimento e distúrbios ao nível do esqueleto

- aterosclerose

- disfunção pancreática

- aumento da pressão sanguínea

- redução da função imune

- ataxia

- deficiência de selénio

- depressão da actividade das glândulas mamárias

- anormalidades nas mitocôndrias

 

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PREVENÇÃO

 

De modo a prevenir síndromes desta deficiência recomenda-se a adição de manganês a fluidos para nutrição parenteral (por administração intravenosa), principalmente no caso de doentes prolongados.

O manganês encontra-se comercializado numa grande variedade de formas farmacêuticas nomeadamente sais de manganês (sulfatos e cloretos) e quelatos de manganês (com gluconato, picolinato, aspartato, malato, succinato, citrato e aminoácidos). As doses estão compreendidas, normalmente, entre 2 e 20mg. Não se sabe exactamente a quantidade de manganês requerida pelo corpo humano.

A quantidade de manganês deve ser aumentada (10mg/dia) nos casos da dieta conter teores elevados de substâncias inibidoras da absorção de manganês. Na terapêutica para a epilepsia, inflamação ou diarreia a dose pode ser aumentada 3 a 6 vezes.

 

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EFEITOS FARMACOLÓGICOS

 

Função antioxidante: a superóxido dismutase dependente do manganês é a principal enzima antioxidante da mitocôndria. Uma vez que a mitocôndria consome mais de 90% do oxigénio celular, esta organela é especialmente vulnerável ao stress oxidativo. O radical superóxido  é uma das espécies reactivas do oxigénio produzidas na mitocôndria durante a síntese de ATP. A enzima MnSOD cataliza a conversão deste radical a peróxido de hidrogénio que pode ser reduzido a água por outras enzimas antioxidantes.

O manganês exerce um efeito de prevenção da morte em casos de ratos irradiados mortalmente e auxilia na recuperação após administração de doses não letais. Esta acção protectora é atribuída a acção mimética da SOD, a facilitação de síntese de novo da SOD dependente do manganês ou a síntese de outras enzimas dependentes do manganês, devido ao efeito de eliminação dos radicais de oxigénio formados durante a radiação.

 

Metabolismo: várias enzimas activadas pelo manganês desempenham papéis importantes no metabolismo de hidratos de carbono, aminoácidos e colesterol. A piruvato carboxilase, uma enzima que contem manganês, e a fosfoenolpiruvato carboxicinase, uma enzima activado pelo manganês, são muito importantes na gluconeogénese. A arginase, outra enzima contendo manganês, intervém no fígado no ciclo da ureia, um processo de detoxificação da amónia.

 

Desenvolvimento ósseo: o manganês é o cofactor mais comum para as glicosiltranferases, enzimas essenciais na síntese de proteoglicanos necessários para a formação de cartilagem e osso.

 

Cicatrização: a cicatrização é um processo complexo que requer uma produção aumentada de colagéneo. O manganês é importante na activação da prolidase, uma enzima que fornece a prolina necessária para a formação do colagéneo nas células epidérmicas.

 

Sistema circulatório: o manganês fortalece o tecido arterial, tornando-o mais resistente à formação de trombos. Adicionalmente ajuda também a diminuir níveis elevados de triglicerídeos e colesterol.

 

Função reprodutora: o manganês é importante para a motilidade do esperma. Há um risco de malformações fetais, incluindo danos no tubo neural, quando a mãe não possui níveis adequados deste metal.

 

 

 

INTERACÇÕES COM FÁRMACOS

 

Antiácidos e laxantes contendo magnésio e medicação com tetraciclinas podem provocar uma diminuição da absorção do manganês se forem administrados simultaneamente com suplementos ou alimentos contendo manganês.

A administração simultânea de fenobarbital e manganês (5mg/kg) previne o prolongamento da acção hipnótica do hexobarbital pelo manganês.

Níveis tóxicos de manganês podem aumentar a susceptibilidade dos pacientes sujeitos a tratamento com haloperidol aos efeitos tóxicos deste fármaco.

 

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TOXICIDADE

 

Tem sido demonstrado que a exposição excessiva ao manganês provoca efeitos tóxicos a vários níveis nomeadamente ao nível do sistema nervoso central, respiratório, cardíaco e reprodutor. O sistema nervoso central é o alvo crítico dessa exposição, uma vez que os referidos efeitos tóxicos se manifestam neste órgão a menores concentrações do que nos outros sistemas. Mesmo a baixas concentrações os efeitos observados no sistema nervoso central são os mais preocupantes.

A sintomatologia provocada pelo excesso de manganês neste sistema apresenta alguns aspectos semelhantes à doença de Parkinson. Estudos indicam que o parkinsonismo induzido pelo manganês pode ser diferenciado da doença de Parkinson devido à maior localização no globo pálido e estriado. Outros factores ajudam à distinção destes dois distúrbios neurológicos:

- síndrome clínico (menor frequência de tremores e maior frequência de distonias no manganismo)

- resposta à levodopa (somente na doença de Parkinson é que se consegue obter uma resposta sustentada à levodopa)

- estudos de imagens por MRI e PET

- características patológicas.

 

 

 

SINTOMATOLOGIA

 

Numa fase inicial, os indivíduos afectados pelos níveis tóxicos do manganês apresentam sintomas neuropsiquiátricos, entre os quais: excitação psicomotora, irritabilidade, défice de memória, insónia, dificuldade de concentração, anorexia, salivação, perturbações do discurso, diminuição da libido e comportamentos compulsivos. Posteriormente, pode ocorrer um período psicótico (duração de um a três meses) manifestado por alucinações, delírios e comportamento compulsivo. Estes últimos episódios, quando ocorrem, são mais frequentes entre os trabalhadores mineiros do que em indivíduos afectados pelo envenenamento industrial. Este fenómeno tem sido designado de manganismo ou loucura mangânica. Pensa-se que os danos provocados sejam reversíveis se a exposição terminar após esta primeira fase. Numa etapa mais avançada da contaminação verificam-se sintomas característicos do envolvimento extrapiramidal e de distúrbios nos gânglios basais. Estes incluem perda das expressões faciais, rigidez, bradicinésia, diminuição dos reflexos posturais e da capacidade de discurso, tremores, distonia e hipertonia muscular. Após exposição ao manganês, os gânglios basais, caracterizados por um intenso consumo de oxigénio e por um conteúdo significativo de dopamina, podem sofrer disfunção mitocondrial, deplecção dos níveis de peroxidase e catalase e desequilíbrios nos níveis de catecolaminas endógenas. Isto tem sido atribuído à capacidade do manganês gerar radicais livres de oxigénio citotóxicos.

Existe uma grande variabilidade inter-individual na susceptibilidade aos efeitos tóxicos do manganês. Nalguns casos a toxicidade manifesta-se após a exposição a alguns meses enquanto que noutros casos são necessários anos para que tal aconteça. Além disto, alguns indivíduos com níveis teciduais de manganês elevados podem não apresentar efeitos tóxicos, ao passo que indivíduos com níveis de manganês aparentemente normais podem ser afectados.

Embora a maior parte dos casos de envenenamento ocorra por inalação, estudos com animais demonstraram um papel importante da dieta neste processo neurotóxico.

 

 

 

 

MECANISMOS DE NEUROTOXICIDADE CELULAR INDUZIDA PELO MANGANÊS

 

- Mimetização do cálcio, com reacções de substituição ou entrada através dos canais membranares específicos para o cálcio

 

- Interferência com a homeostase do cálcio

 

- Oxidação ou autoxidação da dopamina com produção de quinonas e radicais livres citotóxicos (que podem ser determinantes nas lesões do sistema dopaminérgico)

 

- Favorecimento da formação de espécies reactivas (como superóxido) ou radical hidroxilo

 

- Produção de 6-OH-dopamina e outras quinonas e catecolaminas tóxicas (que por sua vez baixam os níveis de tióis e atacam a dopamina)

 

- Diminuição dos níveis de catalase, GSH e GSH-peroxidase

 

- Toxicidade directa das espécies com elevada valência, principalmente o Mn3+

 

Este mecanismo, incluindo a oxidação da forma divalente do manganês a forma trivalente, no cérebro, é considerado, como já foi referido, o principal mecanismo de neurotoxicidade para este metal. Está demonstrado que o Mn3+ (mas não o Mn2+) provoca a oxidação da dopamina, DOPA (o precursor da dopamina), adrenalina e noradrenalina a quinonas, sendo o Mn3+ reduzido a Mn(OH)2. Todos os compostos em questão possuem locais –OH adjacentes, que são, provavelmente, o local de acção do Mn3+. Outras catecolaminas sem esta característica não são afectadas. Com valores de pH alcalino como os encontrados no cérebro, o Mn2+ forma, espontaneamente, Mn3+ e Mn4+, podendo esta reacção constituir a explicação para a autoxidação da dopamina pelo Mn2+. A oxidação da dopamina pelo Mn4+, na forma de MnO2, é de curta duração, devido ao revestimento das partículas de MnO2 por Mn2+ não reactivo, também formado a partir do MnO2.

 

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MANGANÊS NA DIETA

 

Devido ao conteúdo natural de manganês na dieta, a via oral é geralmente considerada como fonte primária de exposição a este metal. As necessidades diárias de manganês não são bem conhecidas mas são, supostamente, cobertas por uma alimentação diversificada. Deste modo, em regimes privados de alimentos energéticos torna-se importante uma suplementação em manganês. Por outro lado dietas vegetarianas e dietas ocidentais podem fornecer quantidades diárias de manganês que excedem as recomendadas.

As quantidades diárias de manganês recomendadas apresentam-se na seguinte tabela (mg/dia de acordo com a idade e o sexo).

 

 

 

Idade

Homens

Mulheres

Crianças

0-6 meses

0,003

0,003

Crianças

7-12 meses

0,6

0,6

Crianças

1-3 anos

1,2

1,2

Crianças

4-8 anos

1,5

1,5

Crianças

9-13 anos

1,9

1,6 *

Adolescentes

14-18 anos

2,2

1,6 *

Adultos

19 ou mais

2,3

1,8 *

Gravidez

Todas as idades

-

2,0

Amamentação

Todas as idades

-

2,6

Fonte: Adequate Intake for Manganese table, Food and Nutrition Board (FNB),
Institute of Medicine

 

* - As menores necessidades de manganês na dieta das mulheres deve-se ao facto de estas absorverem melhor o manganês comparativamente com os homens.

 

 

 

FONTES DE MANGANÊS

 

As principais fontes de manganês da dieta incluem cereais e produtos à base de sementes, (derivados predominantemente de pão e farinha de trigo) nozes e chá. Outras fontes importantes incluem vegetais (como ervilhas e batatas), frutas e vinho. Com menos de 4% de contribuição para a ingestão diária de manganês (para qualquer grupo etário) encontram-se os produtos lácteos e produtos à base de carne e peixe.

 

 

Fonte

mg/100g

Damasco

21,0

Aveia

5,0

Soja

4,1

Agrião

4,0

Pessêgo

2,5

Amêndoa

2,0

Carne bovina

1,5

Feijão

1,17

Nozes

0,9

Espinafres

0,8

Banana

0,67

Alface

0,6

Cenoura

0,6

Aipo

0,38

Chicória

0,3

Ameixa fresca

0,1

 

Fonte: Adequate Intake for Manganese table, Food and

Nutrition Board (FNB), Institute of Medicine

 

 

 

                       

 

 

                               

 

 

 

 

INTERACÇÕES COM NUTRIENTES

 

Ferro: Apesar do mecanismo específico da absorção e transporte do manganês não ser bem conhecido, pensa-se que este partilha com o ferro as vias de transporte e absorção. A absorção do manganês de uma refeição diminui quando o conteúdo desta em ferro é aumentado. Uma suplementação em ferro (60mg/dia durante 4 meses) mostrou-se associada a uma redução dos níveis sanguíneos de manganês bem como a uma diminuição da actividade da enzima MnSOD nos leucócitos. Os níveis férricos de um indivíduo podem afectar a biodisponibilidade do manganês. Assim, a absorção intestinal do manganês é maior quando há deficiência em ferro e é menor quando as reservas deste metal são mais elevadas. O facto dos homens absorverem menos manganês que as mulheres pode estar relacionado com as maiores reservas de ferro nos indivíduos do sexo masculino.

 

Magnésio/Cálcio: Uma suplementação com qualquer um destes elementos leva a uma diminuição da biodisponibilidade do manganês.

 

Taninos: Podem reduzir moderadamente a absorção do manganês.

 

Ácido fítico/Ácido oxálico: Alimentos ricos nestes ácidos podem inibir ligeiramente a absorção de manganês.

 

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PRIMEIROS SOCORROS

 

Na inalação: remover a vítima do local da exposição para o local com ar fresco, administrar oxigénio 100% humidificado e ventilação assistida, se necessário. Se houver desenvolvimento de tosse e dificuldade para respirar, avaliar a possibilidade de irritação de vias respiratórias, bronquite e pneumonia.

 

Na ingestão: induzir o vómito em ingestão recente e substancial do metal. Se não houver êxito realizar lavagem gástrica. O carvão activado é útil para a prevenção da absorção. A terapia com quelante (EDTA) pode ser útil quando iniciada precocemente e na fase inicial dos distúrbios psicológicos.

 

No contacto com a pele: lavar com água corrente e sabão.

 

No contacto com os olhos: lavar com água corrente durante pelo menos 15 minutos.

 

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OUTRAS INFORMAÇÕES

 

É sabido que o manganês causa danos no DNA. No entanto, o potencial carcinogénico, mutagénico e teratogénico exige uma investigação mais aprofundada.

 

Pensa-se que fumar actue sinergicamente com o manganês na contribuição para os efeitos tóxicos no tracto respiratório.

 

Na Salmonella enterica serovar Typhimurium uma mutação simultânea nos dois principais sistemas de captação de Mn2+ resulta em avirulência. Isto implica que uma ou mais enzimas dependentes de Mn2+  são essenciais para a patogénese.

 

 

Susceptibilidade aumentada ao Manganês

 

  • Indivíduos com distúrbio hepático crónico: o manganês é eliminado do organismo principalmente através da bílis. Portanto, uma disfunção hepática pode levar a uma diminuição da excreção do manganês. Uma acumulação do manganês em indivíduos com cirrose ou insuficiência hepática pode contribuir para os problemas neurológicos e manganismo.

 

  • Recém-nascidos: o cérebro dos recém-nascidos pode ficar mais susceptível à toxicidade do manganês devido à vasta expressão dos receptores para a proteína transportadora do manganês (transferrina) nas células nervosas em desenvolvimento. Outro factor que contribui para esta maior susceptibilidade é a imaturidade do sistema de eliminação destes indivíduos.

 

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GUIDELINE

 

Com base nos efeitos neurotóxicos observados nos trabalhadores expostos estimou-se para o manganês um NOAEL (no-observed-adverse-effect level) de 30μm/m3. A WHO obteve depois uma guideline de 15μm/m3. Este valor derivou de uma divisão por um factor de exposição contínua 4,2 e por um factor de incerteza 50 (10 para a variação interindividual e 5 para os efeitos no crescimento em crianças). Este último factor foi escolhido por analogia com o chumbo, em que se verificou que os efeitos neuro-comportamentais se manifestavam nas crianças com concentrações de metal cinco vezes inferiores às dos adultos. O ajuste para a exposição contínua é considerado suficiente para uma exposição a longo prazo, tendo em conta o tempo de semi-vida do manganês no cérebro. A guideline deve ser aplicada como uma média anual.

 

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GLOSSÁRIO

 

Amino-ácidos: moléculas orgânicas (contendo carbono) que funcionam como blocos construtores de proteínas.

 

Antioxidante: qualquer substância que previne ou reduz os danos causados por espécies reactivas de oxigénio (ROS) ou de nitrogénio(RNS). As ROS e RNS são substâncias químicas extremamente reactivas que atacam outras moléculas modificando a sua estrutura química.

 

Ataxia: falta de coordenação ou firmeza geralmente relacionada com um distúrbio no cerebelo, uma parte do cérebro que regula a coordenação e o equilíbrio.

 

Aterosclerose (ou Arteriosclerose): resulta da acumulação de placas de colesterol nas paredes das artérias. Esta acumulação de placas causa um estreitamento e perda da elasticidade das artérias.

 

Bile: fluido produzido no fígado e armazenado na vesicular biliar. A bile pode depois passar através do canal biliar comum para o intestino delgado, onde alguns dos seus constituintes ajudam a digestão de gorduras.

 

Calcificação: processo de deposição de sais de cálcio. É uma condição normal na formação óssea mas pode ser anormal noutros órgãos.

 

Hidratos de carbono: são considerados macronutrientes porque constituem uma importante fonte de energia da dieta. Quimicamente neutros, os hidratos de carbono são compostos de carbono, hidrogénio e oxigénio. Podem ser simples (açúcares) ou complexos (amidos e fibras).

 

Catecolaminas: substâncias com uma estrutura química específica (um anel benzénico com dois grupos hidroxilo adjacentes e uma cadeia lateral de etilamina) que funcionam como hormonas ou neurotransmissores.

 

Cirrose: condição caracterizada por danos hepáticos irreversíveis, conduzindo a uma função hepática anormal. Pode ter várias causas, entre as quais o consumo crónico de álcool e as hepatites virais B e C.

 

Citocromo P-450: uma classe de enzimas que desempenham um papel importante no metabolismo de fármacos e toxinas no fígado. São também importantes na síntese de hormonas esteróides no córtex adrenal.

 

Citoquinas: proteína produzida a nível celular que afecta o comportamento das outras células. As citoquinas actuam em receptores específicos nas células afectadas.

 

Colagénio: proteína fibrosa que é a base da estrutura da pele, tendões, ossos, cartilagem e todos os outros tecidos conjuntivos.

 

Colesterol: lípido usado na construção de membranas celulares e como precursor na síntese de hormonas esteróides. O colesterol da dieta é obtido a partir de fontes animais; mas o colesterol também pode ser sintetisado no fígado. O seu transporte no sangue é através de lipoproteínas (ex.: LDL e HDL). Na aterosclerose, o colesterol acumula-se em placas nas paredes de algumas artérias.

 

Demência: perda significativa das capacidades intelectuais, como a capacidade de memória, grave ao ponto de interferir com a vida social e profissional da pessoa afectada. A demência não é, por definição, resultante de depressão ou psicose. As suas causas são várias, sendo a principal a doença de Alzheimer.

 

Diminuição da tolerância à glucose: estado metabólico intermediário entre a regulação normal de glucose e os diabetes.

 

DNA (Ácido desoxirribonucleico): molécula longa constituída por grande número de nucleótidos. Estes são compostos por uma base contendo nitrogénio, uma desoxirribose e grupos fosfato. A sequência de bases no DNA permite a perpetuação da informação genética (hereditária).

 

Doença crónica: doença de duração mínima de três meses.

 

Doença de Parkinson: doença do sistema nervoso central causada pela degeneração dos gânglios basais e por baixa produção do neurotransmissor dopamina.

 

Doenças neurodegenerativas: doença progressiva do sistema nervoso central, como a doença de Alzheimer e a doença de Parkinson, caracterizadas pela perda ou degeneração neuronal.

 

Efeitos tóxicos: resultado indesejável ou nocivo que decorre da acção de um agente físico ou químico sobre um sistema biológico. Esse efeito pode ser agudo ou crónico, imediato ou tardio, local ou geral, reversível ou irreversível. Quando dois ou mais agentes tóxicos actuam concomitantemente, o efeito pose ser aditivo ou potenciador.

 

Enzima: é um catalisador biológico: uma substância que aumenta a velocidade de uma reacção química sem alterar o processo geral. São de importância vital na regulação química de células e organismos.

 

Epilepsia: provoca convulsões como resultado do descontrolo da actividade eléctrica no cérebro. Pode também provocar distúrbios do pensamento, sinais físicos ou uma combinação de sintomas.

 

Espécie reactiva de oxigénio (ROS): espécies químicas altamente reactivas, contendo oxigénio, que reagem facilmente com outras moléculas resultando em alterações potencialmente danificantes.

 

Excreção: eliminação de detritos do sangue ou tecidos.

 

Exposição: estar em contacto com, ou submetido à influência de um agente patogénico, de uma substância ou à acção desta. Em toxicologia traduz a quantidade e condições físicas de interacção entre os organismos e tóxicos; o processo pelo qual uma substância tóxica é introduzida em/ou absorvida por um organismo (ou uma população) por qualquer via.

 

Gastrointestinal: referente a ou que afecta o estômago e intestino (delgado e grosso).

 

Gluconeogénese: produção de glucose a partir de precursores não hidratos de carbono.

 

Glutamato: um neurotransmissor excitatório que, em determinadas circunstâncias, se pode tornar tóxico para os neurónios. A excitotoxicidade do glutamato parece ter um papel importante na morte de células nervosas em doenças degenerativas.

 

Hipotálamo: área na base do cérebro que regula as funções corporais como a temperatura, a fome ou a sede.

 

Neurológico: que envolve nervos ou o sistema nervoso.

 

Neurotóxico: que exerce toxicidade no sistema nervoso.

 

Osteoporose: condição de fragilidade óssea aumentada e maior susceptibilidade à fractura devido a perda de densidade mineral óssea.

 

Remodelação óssea: processo contínuo de renovação óssea que inclui reabsorção e formação óssea. Ocorrendo desequilíbrio aumenta a fragilidade do osso podendo levar à osteoporose.

 

Síntese de novo: formação de uma molécula essencial a partir de moléculas precursoras simples.

 

Sistema nervoso central (SNC): o cérebro, espinal medula e nervos medulares.

 

Stress oxidativo: quando os efeitos oxidativos que afectam um organismo excedem a capacidade neutralizante dos seus sistemas anti-oxidantes.

 

Toxicidade: qualidade de uma substância que pode envenenar um ser vivo.

 

Tóxico: composto que provoca intoxicação no organismo.

 

Xenobiótico: substância estranha ao organismo.

 

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BIBLIOGRAFIA

 

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