toxicocinética
Absorção e distribuição
A grande reactividade da acroleína é devido à polarização da dupla ligação pelo grupo aldeído. Isto resulta num aumento do potencial de adição nucleofílica. Uma vez que a acroleína reage rapidamente com grupos amino e sulfridrilo das proteínas é improvável a sua distribuição sistémica e os seus efeitos adversos são caracterizados em termos de citotoxicidade nos locais de entrada da substância. Estes locais são principalmente o tracto respiratório, gastrointestinal, membranas e mucosas e a pele.[17] Não é conhecido se a acroleína ou os seus metabolitos são transportados através da membrana celular por difusão passiva ou por processos de transporte activo. Como reage com qualquer local nucleofílico pode reagir também com transportadores peptídicos activos e passar assim a membrana diminuindo a funcionalidade desses transportadores.[6]
Via
inalatória
Estudos realizados em cães indicam que a acroleína é retida em valores de 75-80% no tracto respiratório superior e cerca de 65-70% na tracto respiratório inferior. No total, cerca de 80-85% da concentração da dose inalada fica retida em todo o tracto respiratório indicando que haverá uma baixa distribuição da acroleína pelo resto do organismo.
Esta hipótese é reforçada pelos estudos de McNulyy et al. (1984) que observou a manutenção dos níveis de glutationa do fígado após inalação de acroleína por ratinhos. O facto dos níveis de glutationa não sofrerem redução indica que a acroleína não atingiu o fígado uma vez que se atingisse sofreria metabolismo por conjugação com GSH.[6][17]
Via oral
Os estudos de Draminski et al.(1983) mostraram que após a ingestão de uma determinada dose acroleína verificaram-se níveis baixos de conjugados de acroleína e seus derivados na urina de ratinhos. No entanto essa mesma dose foi responsável por 50% de mortalidade o que indica que muita da acroleína que chegou ao tracto gastrointestinal foi de algum modo absorvida ao nível do estômago e causou toxicidade antes de atingir o fígado onde seria metabolizada.[6][17]
Via intravenosa
Estudos realizados com acroleína marcada radioactivamente demonstram uma pequena concentração desta substância no sangue e nos tecido 24horas após a sua administração o que reforça a hipótese de fraca distribuição sistémica da acroleína.[6][17]
Metabolismo e excreção
A acroleína que é absorvida reage directamente com grupos sulfidrilo de proteinas e grupos sulfidrilo não proteicos. Reage também com grupos amina dos ácidos nucleicos e da proteínas.[6][17]
Ao nível proteico, a acroleína ataca preferencialmente grupos SH livres dos resíduos de cisteína e grupos amina de resíduos de lisina e histidina.[17] Liga-se por isso rápida e irreversivelmente a macromoléculas formando éters tiólicos. Desta forma, a croleína liga-se a compostos mensageiros estruturais e biológicos produzindo efeitos citotóxicos directos ou indirectos por interrupção das vias de sinalização entre células.[6]
In vitro,
a acroleína liga-se à albumina sérica e às lipoproteínas de baixa densidade
(LDL).
Esta ligação aos resíduos de lisina das LDL tem sido sugerida como um factor
importante no desenvolvimento da aterosclerose.[6][17]
Sabe-se também que a acroleína é produzida endogenamente a partir de hidroxilo-aminoácidos como produto de peroxidação lipídica podendo formar conjugados proteicos significativos para diversas doenças humanas.[6][17]
A conjugação do carbono beta da acroleína com o grupo sulfridrilo é rápida e irreversível levando à formação de derivados tiazolínicos e conduz também à diminuição dos valores de gutationa (GSH) não se verificando no entanto o aumento dos valores de glutationa oxidada (GSSG). Esta via leva à formação de um conjugado acroleína-GSH que é posteriormente metabolizado pelas formas de alta e baixa afinidade das enzimas álcool desidrogenase (ADH) e aldeído desidrogenase (ALDH) quer a nível mitocondreal quer a nível citosólico.[20][23] Um dos produtos deste processo metabólico é o ácido 3-hidroxipropilmercaptúrico que pode ser identificado nas amostras de urina de ratinhos injectados subcutaneamente com uma determinada dose de acroleína.[17][18]
Figura 1: Metabolismo da acroleína (modificado do IARC, 1995).[18]
(Ver CICADS - Concise International Chemical Assessment Document)
Existem cada vez mais evidências que os aldeídos como a acroleína são gerados endogenamente durante o processo de peroxidação lipídica. De todos os aldeídos beta insaturados, a acroleína é o mais electrofílico o que contribui para a sua enorme reactividade para com os nucleófilos.[6][17][18]
Processos de metabolização em ratinhos:[17][19]
- O maior processo de metabolização parece ser a adição de GSH à dupla ligação activada da acroleína seguida pela transformação em derivados do ácido mercaptúrico.[17][19]
- Formam-se também por um processo de redução e oxidação, derivados do aminoácido cisteína que são posteriormente excretados pela urina.
- Outra via de metabolismo é a epoxidação da dupla ligação seguida de ataque da GSH ao grupo epóxido.[17]
- Pode também ocorrer a adição de água à molécula de acroleína formando 3-hidroxipropionaldeído que é depois oxidado a ácido malonico e em por último em ácido oxálico.
Figure 2. Proposed metabolism of acrolein in rats. The structures in brackets represent postulated intermediates.
Alguns destes compostos podem ser incluídos em processo metabólicos normais do organismo. Por exemplo o glicidaldeído pode sofrer hidratação e originar gliceraldeído. (Ver artigo da EPA "Toxicological Review of Acrolein")[17]
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