Farmacodinâmica

O mecanismo de acção da talidomida ainda não foi descoberto mas parece estar relacionado com os seus efeitos imunomoduladores, a sua acção anti-inflamatória e a sua actividade anti-angiogénica. [11,12]

A compreensão do modo de actuação da talidomida in vivo tem sido dificultada dada a interconversão espontânea dos enantiómeros S e R, o que impossibilita a total separação dos seus respectivos efeitos. [5]

Os resultados dos estudos efectuados para conhecer os efeitos imunomoduladores da talidomida têm sido controversos [11,16]. Muitas evidências apontam para que a talidomida não actue directamente na diminuição da proliferação dos linfócitos. [16] Contudo, observam-se:

Diferentes efeitos na estimulação de células T
Alterações nas respostas das células T
Inibição da proliferação dos linfócitos T [16]

Há uma diminuição no número de linfócitos T-CD4+ circulantes, e um aumento nas células T-CD8+, o que se traduz numa diminuição na proporção CD4/CD8.[11,12] A talidomida parece também induzir uma mudança na resposta dos linfócitos T helper tipo 1 (Th1), para uma resposta do tipo Th2. A alteração no tipo de resposta verifica-se no sentido de deixar de ocorrer uma resposta imune mediada por células T citotóxicas (provocada pelo INF-y), para ocorrer uma resposta imune mediada por anticorpos (provocada pela IL-4). Observa-se também uma inibição da proliferação de células T já estimuladas. [11]

Simultaneamente ocorrem alterações ao nível dos receptores das integrinas e de receptores de superfície dos leucócitos, incluindo os receptores CD44 e a molécula de adesão intracelular I (ICAM-I).[11,16] As propriedades anti-inflamatórias são responsáveis pela a inibição da quimiotaxia de linfócitos e neutrófilos e da fagocitose mediada por neutrófilos e macrófagos. [11,12,16]

Os níveis de interleucinas (IL-12 e IL-6), TNF-a e INF-y são diminuídos por acção da talidomida, e em contrapartida os níveis de IL-2 são aumentados. [11,12,16]

O efeito da talidomida na diminuição dos níveis de TNF-a provavelmente deve-se a uma aceleração na degradação do mRNA que codifica para o TNF-a.[11,12,16] Contudo coloca-se também a hipótese de ocorrer ligação do mRNA à a-1 acido glicoproteína, que possui actividade anti-TNF-a.

A acção anti-angiogénica da talidomida é causada pelo seu potente efeito sobre o factor de crescimento vascular endotelial (VEGF- vascular endotelial growth factor) e sobre o factor de crescimento básico dos fibroblastos (b-FGF - basic fibroblast growth factor). [11,16] A capacidade de inibir a formação de novos vasos sanguíneos confere-lhe elevada importância no tratamento de neoplasias. [11,12] Estudos in vitro têm sugerido que o efeito inibidor da angiogénese é causado por determinados metabolitos formados in vivo e não pelo composto pai. [5,16] Outra hipótese existente sugere que a inibição do TNF-a poderá também ser responsável pela inibição da angiogénese, uma vez que o TNF-a tem um efeito pró-angiogénico. [16]

Existem também evidências que provam um bloqueio na actividade do factor nuclear-kB (NF-kB), que é um factor de transcrição com um papel crucial no crescimento celular e nas respostas imunitárias. O papel do CkP2C19 tem sido recentemente descrito como de extrema importância no metabolismo da talidomida, que sofrerá hidroxilação, originando um metabolito que interfere com a activação do NF-kB. O NF-kB existe normalmente no citoplasma ligado a uma proteína inibitória (Ik Ba), a dissociação deste complexo por acção da Ik B cinase, liberta o NF-kB que assim pode se translocar para o núcleo e regular a expressão de vários genes, incluindo o gene que codifica para o TNF-a, mas também os genes que regulam a proliferação celular, a angiogénese e a inibição da apoptose. A inibição da produção de IL-6 provavelmente também se deve ao bloqueio do NF-kB. Os metabolitos hidroxilados da talidomida reduzem a actividade da Ik B cinase, através da IL-1 e do TNF e deste modo compromete também a libertação do NF-kB. [5,11]

Outra possível acção da talidomida envolve a modulação da actividade da cicloxigenase-2 (COX-2), uma enzima crucial na síntese de prostaglandinas, e presente em grande número em vários tipos de cancro, incluindo o cancro da próstata. Por acção da talidomida deverá ocorrer uma inibição da COX-2 e consequentemente da síntese da prostaglandina-E2. [5]