DA TRAGÉDIA AO FUTURO  PROMISSOR

            Ao longo dos anos tem se sugerido que os efeitos teratogénicos e antiangiogénicos da talidomida são causados por metabolitos estáveis, que se formam nos microssomas hepáticos do Homem e dos coelhos, mas não se formam nos ratinhos. Pensa se que estas diferenças específicas interespécies no metabolismo da talidomida, explicam o seu diferente comportamento e efeitos secundários.[8]

 

            Deste modo inúmeros estudos comparam a farmacocinética e a formação de metabolitos em ratinhos, coelhos e indivíduos doentes a receber tratamento com talidomida (por exemplo doentes com mielomas múltiplos), para verificar se diferenças existentes entre a farmacocinética entre diferentes espécies explicam as diferenças biológicas observadas. [8]

           

            A biotransformação da talidomida pode ocorrer quer por hidrólise não enzimática, quer por hidroxilação catalizada pelo citocromo P450 (CYP-450). [8]

 

            Alguns estudos sugerem a ocorrência de uma hidrólise enzimática significativa da talidomida, em microssomas hepáticos de coelho, originando ftaloilisoglutamina. Contudo a via específica através da qual a talidomida é hidrolisada a ftaloilisoglutamina ainda não é conhecida. [10]

 

             No Homem a talidomida sofre sobretudo hidrólise não enzimática, estando provado em estudos in vitro que a talidomida não é um substrato importante para as isoenzimas do CYP-450. [15]

 

             Por via do CYP-P450, formam-se dois metabolitos, a 5-hidroxitalidomida (5-OH) por hidroxilação do anel ftalimida, e os diasterioisómeros da 5’-hidroxitalidomida (5’-OH) por hidroxilação do anel glutarimida. [15]

           

           

 

 

             Várias diferenças têm sido observadas entre diferentes espécies no que diz respeito à formação de metabolitos hidroxilados. Nos microssomas do fígado dos roedores observa-se uma produção 20 vezes maior de metabolitos hidroxilados do que em microssomas humanos. [8]

           

             Dois metabolitos hidroxilados são obtidos quando a talidomida é incubada com enzimas hepáticas humanas, mas apenas um destes metabolitos é encontrado em baixas concentrações no plasma de voluntários saudáveis. Em indivíduos com doença de Hansen, não são encontrados metabolitos hidroxilados no plasma, mas na urina um destes metabolitos é encontrado. Já em doentes com cancro da prostata, cis-5’-hidroxitalidomida e 5-hidroxitalidomida, são encontradas em 48% e 32% dos indivíduos, respectivamente. [8]

           

             Enquanto que os metabolitos hidroxilados da talidomida são detectados na urina e no plasma de ratinho, nenhum é encontrado na urina de doentes com mielomas múltiplos que estejam a fazer terapia com a talidomida. [8]

           

            Estas diferentes taxas de hidroxilação da talidomida nestas diferentes espécies sugerem uma possível explicação para as diferentes sensibilidades aos efeitos da talidomida. [10]

 

            Apesar de estudos in vitro utilizando CYP2C19 indicarem que esta isoforma do CYP-450 seria a responsável pela hidroxilação da talidomida, estudos in vitro mais recentes, têm sugerido que alguns pacientes com um genótipo extremamente metabolizador não conseguem hidroxilar a talidomida em grande extensão. Portanto o papel do CYP2C19 no metabolismo da talidomida requer futuras investigações. [10]