Toxicidade

 

Toxicidade

 

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  • Oral: A Ingestão de comprimidos de AAS é a causa mais frequente de envenenamento com salicilatos;
    Nos neonatos e nas crianças outras causas menos comuns incluem a aplicação de geles nos dentes, transferência placentária e amamentação.

  • Inalação: Concentração atmosférica máxima permitida de 5mg/m3

  • Cutânea

  • Parentera

  • Outras (administração rectal – supositórios): A exposição ocupacional pode ocorrer por contacto dérmico ou inalação nos lugares onde o AAS é produzido ou usado. (2) (1)
  •  

    Sobredosagem

     

    Toxicidade em humanos

    Adultos:

    Toxicidade suave a moderada ________________ 150-300mg/Kg
    Toxicidade severa _________________________ 300-500mg/Kg
    Potencialmente letal ________________________ >500mg/Kg

     

    Crianças:

    Numa criança, a ingestão de 240mg/kg causará envenenamento moderado a severo, mas as mortes raramente ocorrem quando menos de 480mg/kg foram tomados.
    O envenenamento com salicilatos em crianças pequenas (<4 anos) é frequentemente mais sério do que em crianças, uma vez que estas desenvolvem preferencialmente uma acidose metabólica. (1)(2)(3)

     

     

    Efeitos tóxicos

    Os efeitos tóxicos dos salicilatos são complexos. Os efeitos seguintes parecem ser os efeitos preliminares principais em overdose por salicilatos:

    • estimulação do centro respiratório
    • inibição do ciclo do ácido cítrico (metabolismo dos hidratos de carbono)
    • estimulação do metabolismo dos lípidos
    • inibição do metabolismo dos a.a.
    • desacoplar da fosforilação oxidativa

    Alcalose respiratória, acidose metabólica, perda de água e electrólitos ocorrem como as consequências secundárias principais da intoxicação com salicilatos. A toxicidade do sistema nervoso central (zumbido no ouvido incluindo perda de audição, convulsões e coma), a hipoprotrombinemia e edema pulmonar não-cardiogénico podem também ocorrer, embora o mecanismo permaneça incerto.

    Órgãos alvo: todos os tecidos (cujo metabolismo celular é afectado), principalmente o fígado, rins, pulmões e o VIII nervo craniano. (1) (2)

     

     

     

    Mecanismo de acção

    Farmaco/Toxicodinâmica

    • Náuseas e vómitos ocorrem em consequência da estimulação dos receptores da mucosa pela irritação gástrica; e da estimulação dos receptores acessíveis a partir do líquido cerebrospinal, provavelmente no quimiorreceptor da medula.
    • Hiperventilação marcada ocorre como consequência do estímulo directo do centro respiratório.
      A estimulação indirecta da respiração é causada pela produção aumentada de CO2 em consequência do desacoplar da fosforilação oxidativa induzida pelos salicilatos.
      A alcalose respiratória é consequência da estimulação directa e indirecta do centro respiratório. Numa tentativa de compensação, o bicarbonato, acompanhado pelo sódio, potássio e água, é excretado na urina. O que vai resultar numa desidratação e hipocalcémia mas, mais importante, a perda do bicarbonato diminui a capacidade tampão do corpo e permite o desenvolvimento de uma acidose metabólica.
    • O efeito pirético de doses tóxicas de AAS é um resultado directo do desacoplar da fosforilação oxidativa, e a sudação que acontece posteriormente contribui ainda mais para a desidratação.
    • Doses elevadas de salicilatos têm efeitos tóxicos adicionais no SNC, consistindo numa estimulação (incluindo convulsões) seguida de depressão, confusão, vertigem, tremor nas mãos (sinal precoce de encefalopatia hepática), delírio, psicose, adormecimento e coma.
    • Doses muito elevadas de salicilatos têm um efeito depressor na medula e podem causar paralisia respiratória central, bem como colapso circulatório repentino subsequente à depressão vasomotora.
    • A perda da capacidade tampão, e os efeitos do AAS no metabolismo dos hidratos de carbono, lípidos e proteínas conduzem ao desenvolvimento de uma acidose metabólica, ou mais geralmente, a um distúrbio do equilíbrio ácido-base. A inibição competitiva de desidrogenases dependentes de NAD+ no ciclo do ácido cítrico conduzirá à acumulação de intermediários ácidos.
      O AAS aumenta a entrada e a oxidação de ácidos gordos nas células do fígado, conduzindo a um aumento da cetogénese, e inibirá também a incorporação dos a.a. em proteínas causando aminoacidémia.
      Numa situação de acidose, a entrada do ião salicilato nas células é promovida, e os efeitos metabólicos são exacerbados.
    • Hipo e hiperglicemia podem ambas ocorrer no envenenamento com AAS, a hipoglicemia é mais provavelmente devida à demanda aumentada de oxidação da glucose nos tecidos devido ao desacoplar da fosforilação oxidativa; Neuroglicopenia pode ocorrer na presença de açúcar sanguíneo em concentrações normais.
      Se as reservas hepáticas de glicogénio forem adequadas, a produção de catecolaminas estimula a glicogenólise que conduz à hiperglicemia que pode persistir por diversos dias; concentrações aumentadas de corticosteróides plasmáticos aumentam provavelmente este efeito.
    • A intoxicação é frequentemente acompanhada por hipoprotrombinemia devido a uma acção “varfarina-like” no ciclo da vitamina K1-epóxido, embora isto raramente cause problemas clínicos. (1) (2)

     

    Farmaco/Toxicocinética

    Absorção

    O AAS é pouco solúvel no estômago (meio ácido) e os precipitados podem coalescer formando blocos, retardando desse modo a absorção por 8-24h.
    Apesar do pH mais elevado do intestino delgado, a maior área de superfície permite a absorção do salicilato, e esta ocorre rapidamente em doses terapêuticas.
    Entretanto, a absorção após uma overdose ocorre geralmente mais lentamente, e as concentrações sanguíneas podem continuar elevadas até 24h após a ingestão. A absorção será ainda mais atrasada se for ingerida uma preparação entérica revestida. (2) (1)

     

    Distribuição

    Aproximadamente 50-80% do salicilato no sangue encontra-se ligado a proteínas, enquanto o restante se mantém activo, no estado ionizado;
    A ligação às proteínas é dose-dependente. A saturação de locais de ligação conduz a um aumento do salicilato livre e a uma toxicidade aumentada.
    Normalmente o volume de distribuição é 0,1-0,2L/kg. A acidose aumenta o volume de distribuição pelo aumento da penetração nos tecidos. (2) (1)

     

    Tempo de semi-vida biológico

    O AAS é hidrolisado no estômago e no sangue a ácido salicílico e a ácido acético; o tempo de semi-vida biológico é consequentemente apenas 20 minutos.
    O tempo de semi-vida do salicilato plasmático em doses terapêuticas é 2-4,5h, mas em situação de overdose aumenta para 18-36h. (2) (1)

     

    Metabolismo

    Em pequenas doses, aproximadamente 80% do ácido salicílico é metabolizado no fígado. A conjugação com glicina forma o ácido salicilúrico, e a conjugação com ácido glucurónico forma salicilacil-glucurónicos e salicilfenil-glucurónicos. Mas estas vias metabólicas têm uma capacidade limitada. Quantidades pequenas de ácido salicílico são também hidroxiladas a ácido gentísico.
    Com grandes doses de salicilatos, passamos de uma cinética de 1ª ordem (onde a eliminação é proporcional à concentração plasmática) para uma cinética de ordem zero (saturação enzimática frente a altas doses). (2)

     

    Eliminação:

    Os salicilatos são excretados principalmente pelo rim na forma de ácido salicilúrico (75%), ácido salicílico livre (10%), salicilfenil-glucurónicos (10%), salicilacil-glucurónicos (5%), e ácido gentísico (< 1%).
    Quando são ingeridas doses pequenas (<250mg no adulto), todas as vias prosseguem pela cinética de primeira ordem, com um tempo de semi-vida de eliminação de aproximadamente 2-3h.
    Quando são ingeridas doses mais elevadas de salicilatos (>4g), o tempo de semi-vida prolonga-se (15-30h) porque as vias de biotransformação relativas ao ácido salicilúrico e salicilacil-glucurónicos encontram-se saturadas.
    A excreção renal do ácido salicílico torna-se mais importante à medida que as vias metabólicas ficam saturadas, porque esta é extremamente sensível às mudanças de pH urinário acima de 6. A alcalinização urinária explora este aspecto particular da eliminação do ácido salicílico. (12) (2)

     

     

    Achados clínicos de envenenamento:

    Podem ocorrer petéquias e hemorragias subconjuntivais devido à redução da agregação plaquetária, mas normalmente são auto-limitadas.
    Os sinais de envenenamento sério com salicilatos incluem acidose metabólica, falha renal e efeitos no SNC tais como: agitação, confusão, coma e convulsões. Pode ocorrer, ainda que raramente, hiperpirexia, edema pulmonar e edema cerebral.
    A morte surge por depressão do SNC e pelo colapso cardiovascular.
    O desenvolvimento de acidose metabólica é um mau prognóstico, particularmente porque a acidose resulta numa transferência aumentada de ácido salicílico através da barreira hematoencefálica. (3)

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    Aviso! Ter atenção a pacientes com características de acidose do SNC; o que indica envenenamento severo e a necessidade de hemodiálise precoce. (3)

     

     

     

    Investigações laboratoriais essenciais:

    É importante medir, com urgência, a concentração plasmática do salicilato. Entretanto, convém esperar quando os pacientes se apresentam até 4h após a ingestão, porque o resultado não é interpretável até essa altura.
    O nível de ácido salicílico não é um guia absoluto de toxicidade e necessita ser interpretado juntamente com as características clínicas e o equilíbrio ácido-base.
    Os salicilatos tendem a formar agregados dentro do estômago que atrasam a absorção e assim, é prudente verificar novamente as concentrações de salicilato no plasma 3-4 h após a primeira amostra, para apanhar o pico da concentração sanguínea de ácido salicílico.
    Os distúrbios ácido-base são comuns no envenenamento com ácido salicílico e a sua avaliação exacta exige a colheita de uma amostra dos gases do sangue arterial (ABG).
    A estimulação respiratória causa hiperventilação e consequentemente alcalose respiratória. Ao mesmo tempo, o desacoplar da fosforilação oxidativa e a interrupção do metabolismo da glucose e ácidos gordos causa uma acidose láctica e uma produção de outros ácidos orgânicos, resultando em acidose metabólica.
    As crianças apresentam-se mais provavelmente com uma acidose metabólica enquanto que os adultos tendem a mostrar uma alcalose respiratória misturada com uma acidose metabólica. A acidose conduz a um movimento notável do salicilato através da BHE, o que deve ser evitado.
    Séries de ABGs são necessárias no envenenamento moderado a severo. O balanço dos fluidos e electrólitos deve também ser monitorizado cuidadosamente em pacientes com envenenamento moderado a severo. (3) (2)

     

    Cuidado de suporte:

    Tratar a acidose metabólica com bicarbonato de sódio intravenoso.
    Tratar a desidratação (perda de fluidos, vómitos e sudação) com fluidos i.v.. Mas, ter cuidado para não sobrecarregar estes pacientes, pois estes apresentam um aumento do risco de edema. (3) (2)

     

    Medidas específicas:

    Alcalinização da urina.
    Hemodiálise (muito eficaz na remoção do ácido salicílico e na correcção do equilíbrio líquido e ácido-base). (3) (2)

     

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