Toxicidade e Efeitos Adversos (EA)

 

Mecanismos de toxicidade [1,3]

 

O lítio exerce os seus efeitos nocivos de diversas formas.

            

             Como catião monovalente, partilha propriedades tanto com o sódio e potássio, apesar de ter uma distribuição corporal uniforme. Substituindo parcialmente esses catiões, o lítio influencia a distribuição e transferência de iões e esse efeito pode ser responsável, em parte pela sua toxicidade.

 

              Pode alterar o microambiente celular e afectar respostas a hormonas, de acoplamento de processos de energia  ou expressão génica.

 

             Interage com unidades catalíticas, do sistema adenilatociclase, acopladas a diversos receptores como receptores β-Adrenérgicos e Dopaminérgicos e estas interacções podem ser responsáveis por vários efeitos secundários.

 

             A inibição da formação do fostatidilinositol (pela inibição da enzima inositolmonofosfatase) - altera o desenvolvimento de órgãos no embrião.

 

             Afecta o metabolismo das monoaminas e acelera a degradação  pré-sináptica de Noradrenalina, inibe a libertação de Noradrenalina (dependente de Cálcio) e aumenta a recaptação neuronal de Noradrenalina.

 

             Influencia a excitação neuronal, deprimindo-a. Presume-se que os efeitos neurotóxicos observados com lítio sejam devidos a alterações na condução da membrana celular e transmissão sináptica.

 

 

 

 

 

Toxicidade Crónica[1]

 

 

Ocorre em pacientes que tomam lítio em doses terapêuticas mas que desenvolvem níveis séricos tóxicos por vários mecanismos:

 

             A) aumento da dose de lítio, prescrita ou acidental em pacientes não acompanhados

 

             B) interacção adversa com outros fármacos ou efeito que diminui a clearance do lítio

 

             C) ingestão diminuída de sódio e volume efectivo diminuído com várias causas (como a falência renal aguda ou subaguda induzidas pelo lítio, que conduzem a uma TFG diminuída com subsequente reabsorção tubular de lítio).

 

Diversos casos de envenenamento por lítio são  devidos usualmente a intoxicação crónica e as manifestações são várias (ver tabela). Os sinais e sintomas neurológicos predominam e indicam a severidade da toxicidade. Com o agravamento da toxicidade, os pacientes desenvolvem espasmos, ataxia, tinitus, sinais parkinsonianos e visão turva. Se não reconhecida, a toxicidade crónica pode resultar em coma ou morte. A severidade é determinada tanto pelo grau como pela duração do efeito corporal.

 

Os efeitos neurotóxicos tendem a desenvolver-se gradualmente e os achados clínicos são usualmente um melhor preditor para a toxicidade do que os níveis séricos.

 O que é preocupante é que há análises de toxicidade crónica que documentam neurotoxicidade severa apesar dos níveis de lítio estarem dentro da dose terapêutica. Explicações possíveis para este fenómeno incluem o uso concomitante de outros medicamentos (especialmente neurolépticos), a retenção tecidular de lítio ( pacientes em fase maníaca aguda retêm mais lítio intracelularmente do que os controlos e toleram níveis mais elevados.

Porque os níveis de lítio no cérebro se correlacionam melhor com os níveis de lítio nos eritrócitos do que com os níveis no plasma, um nível elevado de lítio nos glóbulos vermelhos pode ser um pré-indicador mais fiável de neurotoxicidade iminente mas é raramente disponível em laboratórios. A deterioração cardiovascular é rara com envenenamento por lítio e quando vista, é usualmente associada a doença cardíaca subjacente ou severa neurotoxicidade.

Múltiplos factores podem contribuir para o desenvolvimento de toxicidade do lítio. [1]

 

Como o lítio é controlado como o Sódio nos túbulos proximais do rim, qualquer elemento que leve à perda de sódio pode potenciar a reabsorção de lítio e este pode precipitar toxicidade por si próprio.

 

A perda de volume devido a doenças febris, perdas gastrointestinais, diuréticos ou uso em excesso de laxantes também pode elevar os níveis de lítio.

 

O lítio pode prejudicar a capacidade de concentração renal e causar diabetes insipidus - quando usado a longo prazo.

 

A insuficiência renal e perfusão renal debilitada, à semelhança da insuficiência cardíaca congestiva, pode diminuir a clearance do lítio, enquanto que os AINEs (como a fenilbutazona, a indometacina e o piroxicamo) aumentam a reabsorção de lítio nos túbulos proximais. Os níveis elevados de lítio também foram associados a fenitoína, inibidores da enzima de conversão da angiotensina, metronidazol, tetraciclinas e espectinomicina.

O lítio tem uma janela terapêutica muito estreita  e o seu uso em pacientes deprimidos com menor consciência e mesmo predisposição a suicídio, aumenta o risco de toxicidade. É essencial uma monitorização dos níveis de lítio devido à proximidade entre a dose terapêutica e a dose letal. É um dos poucos fármacos que é capaz de precipitar a sua própria toxicidade. [1]

Os níveis de lítio não se correlacionam com as manifestações clínicas o que pode ser explicado pela lentidão na distribuição do lítio. [2]

Fig.3: adaptado de Ford, M.D. et al[1]

Efeitos adversos transitórios[1]

Aparecem frequentemente no início da terapia durante as primeiras 2-3 semanas e incluem tremor nas mãos, em repouso; poliúria e sede moderada (devido à inibição da hormona antidiurética); desconforto gastrointestinal, náuseas, vómitos e diarreia), fraqueza muscular e fadiga. Estes efeitos são auto-limitados e usualmente diminuem com a continuação do tratamento.

  

 

Efeitos adversos persistentes[1,4]

Incluem poliúria, polidipsia, leucocitose, bócio, hipertiroidismo ou hipotiroidismo, ganho de peso, tremor de repouso, alterações na onda T no ECG (secundárias à substituição intracelular de potássio por lítio) e disfunção do nó sinusal. Outros efeitos mais raros incluem nistagmus, sinais extrapiramidais, perda de memória, paralisia facial, glicosúria, polineuropatia, psoríase, hipercalcemia e pseudotumor cerebri.

Renal

A maioria dos pacientes que seguem uma terapia com carbonato de lítio desenvolvem alguma anormalidade na capacidade de concentração da urina. Até 40% dos pacientes vão desenvolver poliúria (>3L urina/24h) ou polidipsia, enquanto que 5 a 20% irão desenvolver diabetes insipidus. O enfraquecimento  na concentração urinária correlaciona-se com a duração da terapia, com os níveis séricos de lítio e com a dose total. Em geral, a diabetes insipidus nefrogénica desaparece semanas após a descontinuação da terapia. O lítio produz um defeito reversível na acidificação urinária, característico de uma acidose do túbulo distal rena. A falência renal ocorre raramente.

 

Hematológico

Um aumento no número de neutrófilos maduros ocorre mais frequentemente e pode ser devido ao aumento induzido por lítio de stem-cells de granulócitos.

 

Endócrino

A terapia crónica pode induzir várias desordens da tiróide incluindo bócio eutiróide, hipotiroidismo e hipertiroidismo. A associação entre hipercalcémia, hiperparatiroidismo e a terapia de lítio está bem documentada. Estudos in vitro indicam que o lítio reduz a sensibilidade da paratiróide ao cálcio, resultando numa secreção aumentada de hormona paratiroide (PTH). Nos humanos, não é claro se o litío é primariamente responsável pelo desencadeamento de hiperparatiroidismo.

 

Gravidez e aleitamento  [7]

Não deve ser administrado principalmente durante o primeiro trimestre de gravidez, pois acredita-se ser responsável por malformações cardíacas do feto (uma vez que é neste trimestre que se formam os principais órgãos), especialmente a anomalia de Ebstein. Assim, é particularmente recomendado fazer um diagnóstico pré-natal como por exemplo um exame ultra-sónico. No caso de ser necessário manter o tratamento com lítio durante a gravidez deverá monitorizar-se frequentemente as concentrações séricas de lítio visto a função renal mudar gradualmente durante a gravidez e, subitamente, durante o parto. É necessário fazer ajuste de dose. Recomenda-se descontinuar o tratamento com lítio antes do parto e só o recomeçar alguns dias pós-parto. Os recém-nascidos podem apresentar sintomas de intoxicação por lítio necessitando de terapia de hidratação durante o período neonatal. Os recém-nascidos com concentrações séricas de lítio baixas podem ter uma aparência flácida que volta ao

normal sem qualquer tratamento. É excretado no leite materno pelo que a amamentação está contra-indicada.

 

Síndrome Neuroléptico maligno (SNM)

Pacientes, que mantiveram a terapia com lítio, apresentaram estado mental alterado, rigidez e febre e alguns foram diagnosticados com NMS. No entanto, o lítio nunca foi implicado isoladamente no SNM e todos os casos reportados foram associados a uso de neuroléptico em simultâneo. O lítio pode causar hiperreflexia e aumento do tónus muscular e pode aumentar a susceptibilidade a SNM em pacientes que continuem a tomar lítio e neurolépticos.

Tabelas 1 e 2: adaptado de Timmer et al [4]

Variação de concentrações séricas  de Lítio [5]

Terapêuticas: 5,6-8,4 mg/L

Toxicidade ligeira :10,5-17,5 mg/L

Toxicidade moderada 17,5-24,5 mg/L

Sintomas  severos >24,5 mg/L

Tabela 4: Adaptado de Timmer et al [4]

 

[1]Ford, M.D., Delaney, K.A., Ling, L.J., Erickson, T., “Clinical Toxicology” WB-Saunders Company p.532-537(2001)

[2] Ling, L., Clark, R.F., Trestrail, J.H., Erikson, T.B., “Toxicology secrets” Elsevier Health Sciences (2001)

[3]Wiegand, T.J., Benowitz, N.L.,“Poisoning & Drug Overdose” The McGraw-Hill Companies 5th edition (2007)

 

[4]Timmer, R.T., Sands, J.M., “Lithium Intoxication” Journal of the American  Society of Nephrology  10: 666-674 (1999)

[5]Pastor, N., Kapla, C., Domínguez, I., Mateos, S., Cortés, F., “Citotoxity and mitotic alterations induced by non-genotoxic  lithium salts en CHO cells in vitro” Toxicology in Vitro vol 23(2009) 432-438

[6]Casarett & Doull´s “Toxicologia A ciência básica dos tóxicos”, 5ªedição McGrawHill p.623

[7]Prontuário Terapêutico- Infarmed Junho de 2007

Toxicidade Aguda[1]

As overdoses agudas são geralmente menos comuns e menos sérias do que os casos de toxicidade crónica. Os efeitos agudos gastrointestinais são os mais comuns. Muitos casos documentam uma evolução relativamente branda numa overdose aguda apesar dos níveis significativamente elevados. Presumivelmente, esta falta de correlação entre sintomas e níveis de lítio é devida ao longo período de tempo necessário para que o lítio se distribua no interior da célula. Em contraste com os pacientes cronicamente intoxicados, os pacientes envenenados de forma aguda têm menos risco de desenvolver achados neurológicos e manifestam pouca ou nenhuma alteração do electrocardiograma.

 

Sistema/Órgão

Intoxicação Aguda

Intoxicação Crónica

Endócrino

nenhum

hipotiroidismo

Gatrointestinal

Náusea, vómitos

mínimo

Coração

Prolongamento do intervalo Q-T; alterações nas ondas ST e T

miocardite

Hematológico

leucocitose

Anemia aplástica

Neurológico

ligeiro

Tremor, fraqueza,

mesmo

moderado

Apatia, sonolência, hiperreflexia, contracção muscular, discurso ininteligível, tinitus

mesmo

severo

Movimentos lentos , espasmos, coma, confusão, irritabilidade muscular, convulsões

Défices de memória, doença de Parkinson, psicose, pseudotumor cerebral

Neuromuscular

Miopatia, neuropatia periférica

mesmo

Renal

Deficiente concentração de urina

Nefrite crónica intersticial, diabetes nefrogénica insipidus, falência renal

Pele

nenhum

Dermatite, edema localizado, úlceras