Introdução

 

Receptores Opióides

Todas as substâncias do tipo opióide produzem os seus efeitos interagindo com receptores específicos localizados no Sistema nervoso central (SNC) e periférico (SNP) e no tracto gastrointestinal.[1]

 

 

Tipos de receptores opióides

 

Em 1976, a equipa de Martin W.R. reconheceu a existência de 3 tipos de receptores opióides que foram designados pelas letras gregas µ (míu), k (kappa) e  σ (sigma) com base nas respostas neurofisiológicas e comportamentais observadas em cães com lesões crónicas na medula e cujos nomes derivam dos diferentes ligandos específicos para cada um dos receptores mencionados: morfina, ketazocina e N-alilnormetazocina (SKF 10047), respectivamente.[2,3]

Mais tarde, o grupo de Hanz K. introduziu um outro receptor opióide específico das encefalinas, o receptor δ (delta) cujo nome deriva de vas deferens local onde foi descrito pela primeira vez. No entanto, o receptor σ foi retirado desta classificação uma vez que não é activado pelos peptídeos endógenos nem pela morfina e não é antagonizado pela naloxona. Deste modo, actualmente apenas são considerados três tipos clássicos de receptores opióides: µ, k e δ que podem ser subdivididos em subtipos e cujos principais efeitos são resumidos na tabela 1.[2,3,4] Mais recentemente, em 1994, identificou-se o receptor opióide símile 1 (ORL-1) ou receptor opióide “órfão”. O seu papel permanece desconhecido mas foram descritas propriedades analgésicas. [4]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A identificação e análise da sequência de DNA complementar (cDNA) bem como a criação de camundongos sem  genes de receptores de opióides confirmaram a existência de apenas três genes e permitiram estudar o comportamento de cada  um dos tipos de receptores opióides no que diz respeito, por exemplo, à distribuição anatómica,  à  selectividade face aos opiódes exógenos e endogénos e às vias de sinalização.[1,3,4] Estas descobertas permitiram enquadrar os  receptores opióides na família dos receptores membranares acoplados a formas distintas da  proteína G (Gi/G0) apresentando, deste modo, 7 domínios transmembranares. Os receptores opióides apresentam cerca de 60% de homologia na sequência de aminoácidos, sendo a homologia maior no interior do núcleo transmembranar. Os domínios extracelulares e o domínio N-terminal determinam a selectividade µ, k e δ (Fig. 4).

 

 

Sinalização dos receptores opióides

 

As investigações sobre os mecanismos pelos quais um receptor opióide induz um efeito produziram resultados muitas vezes contraditórios. Apesar da teoria inicial que defendia que cada subtipo de receptor estava relacionado com um mecanismo de transdução específico, os subtipos de receptores individuais podem usar um ou mais mecanismos de transdução dependendo de factores como a localização do receptor (ex. pré-sináptico vs pós-sináptico).[4]

Quando o ligando se liga ao receptor induz mudanças conformacionais que permitem o acoplamento intracelular a diferentes formas da proteína G, principalmente Gi/0, na parte C-terminal dos receptores opióides. Por acoplamento à proteína Gi os 3 tipos de receptores opióides inibem a adenilciclase diminuindo o níveis celulares de AMPc o que afecta as vias de fosforilação das proteínas e dessa forma a função celular. Por outro lado, e por acoplamento à proteína G0 actuam directamente sobre os canais iónicos activando as correntes de K+ ligadas ao receptor e inibindo as correntes de Ca2+ controladas por voltagem, sendo os seus efeitos principais denotados a nível da membrana (Fig. 5).[3,5, 9]

Ao reduzir o influxo de Ca2+ reduzem a excitabilidade neural e/ou a libertação de neurotransmissores enquanto que na membrana pós-sináptica, os receptores opióides mediam a hiperpolarização através da abertura de canais de K+, impedindo excitabilidade neuronal e/ou propagação dos potenciais de acção.[5]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 


[1] Ford, D. M. et al. (2001). Clinical Toxicology, W.B. Saunders Company, pág.627-635.

[2] Martin W.R., Eades C.G., Thompson J.A., Huppler R.E., Gilbert P.E. (1976). The effects of morphine- and nalorphine-like drugs in the nondependent and morphine dependent chronic spinal dog, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,197, 517-532.

[3] Sowerby, J. & Smith, E. J. (1918). English Botany. Disponível em http://www.books.google.com. Acesso em 10/05/2010.

[4] Hoffman, S.R. (2007). Goldfrank’s Manual of Toxicologic Emergencies., McGraw-Hill, pág.324-335.

[5] Busch-Dienstfertig, M., Stein, C. (2009). Opioid receptors and opioid peptide-producing leukocytes in inflammatory pain – Basic and therapeutic aspects. Brain, Behavior, and Immunity, In press, pag.1-12.

[6] Koch, T., Höllt, V. (2008). Role of receptor internalization in opioid tolerance and dependence. Pharmacology & Therapeutics, 117, 199206.

[7] Kiefferand, C., Evans, J. (2009). Opioid receptors: From binding sites to visible molecules in vivo. Neuropharmacology,56 (1), 205-212.

[8] Kane, E. B., Svensson, B. and Ferguson, D.M.(2006). Molecular Recognition of Opioid Receptor Ligands, The AAPS Journal , 8 (1) , E126-E137.

[9] Gilman, A.F., Hardman, J.G., Limbird, L.E. (2006). Goodman & Gilman: As Bases Farmacológicas da Terapêutica, 10ª edição, McGraw Hill, pág.487-526.

 

 

 

 

 

Fig. 4 - Modelo do receptor δ. Os círculos cinzentos indicam os resíduos que são conservados nos 3 tipos de receptores (μ, δ e κ) e os círculos pretos indicam os resíduos que são altamente conservados nos receptores acoplados à proteína G. Cada região transmembranar é indicada por um algarismo romano. Os números árabes indicam o comprimento de cada hélice.[8]

 

* International Union of Pharmacology Commitee on Receptor Nomenclature

Adapatado de: Hoffman et al. (2007)

Tabela 1 - Efeitos clínicos relacionados com os receptores opióides

Fig. 5 - Diagrama esquemático das substâncias envolvidas na analgesia periférica induzida por opióides.[5]